Norte de salud mental 1

Juan Medrano. Médico psiquiatraPablo Malo. Médico psiquiatraJosé J Uriarte. Médico psiquiatra milisegundos, y se sabe que por encima de los 500 milisegundos existe un alto riesgo de A Novartis introdujo cambios impor- arritmia ventricular y muerte súbita. El meca-
tantes en la fich a técnica del Mellaril nismo por el que la tioridazina ejerce esta (Meleril), relacionados con la creciente evi- acción se ha relacionado con su interacción dencia de que el producto podía aumentar la con el bloqueo de canales del potasio como el duración del intervalo QTc (Apéndice 1) (1).
A las pocas semanas se introdujeron cambiossimilares en el prospecto de la mesoridiazina La tioridazina no es, desde luego, el único fár- (metabolito de la tioridazina no comercializa- do en España) y hace escasas semanas se ha hecho, en los últimos años son varios los retirado del mercado británico el droperidol, compuestos retirados del mercado, bien en los butiroferona que igualmente prolonga el inter- USA o en Europa, por este motivo (astemizol, terfenadina, sertindol, cisapride, grepafloxaci-na). Todos ellos son fármacos de introducción En el EKG el intervalo QT abarca desde el relativamente reciente (el astemizol se remon- comienzo de la despolarización hasta el final ta a mediados de los 80 en Europa), por lo que de la repolarización ventricular. Este proceso llama especialmente la atención que a estas de repolarización / despolarización debe reali- alturas de su vida farmacológica y comercial zarse con mayor rapidez cuando aumenta la se haya detectado el riesgo de la tioridazina.
frecuencia cardiaca, introduciéndose para suvaloración un factor de corrección que es el Como es sabido, la tioridazina es una fenotia- QTc o QT ajustado a frecuencia cardiaca. En zina piperidínica, con dos metabolitos activos condiciones normales, el QT no supera los (mesoridiazina y sulforidazina) e isómeros 420 milisegundos, pero si por el motivo que dextro y levo que son antagonistas parciales sea aumenta su duración hay un elevado ries- D2 y D1, respectivamente. También es anta- go de arritmias ventriculares (taquicardia ven- gonista de los receptores 5HT2, lo que por tricular, fibrilación ventricular) lo que se tra- cierto reproduce el esquema farmacodinámico duce clínicamente en síncope o muerte súbita.
supuestamente responsable del efecto tera- La prolongación del QTc puede ser de origen péutico de alguno de los nuevos antipsicóticos genético, pero con mucha frecuencia se asocia atípicos. Introducida en el mercado hace más a medicamentos. El valor del parámetro en sí de 40 años, ha sido ampliamente utilizada en es relativamente dudoso, por cuanto se desco- todo el mundo (de hecho, en el periodo 1976- noce a partir de qué duración del QTc existe 1985 fue el neuroléptico más prescrito en riesgo de arritmia ventricular, pero en la prác- determinados ámbitos clínicos de los EEUU) tica se considera alarmante si rebasa los 450 También se ha empleado con profusión, bien N O R T E Vo . I V N º 11 M a r zo 2 0 0 1
como tal o en asociación (VisergilÒ ) en el vidual. En este sentido se ha propuesto que la manejo de las complicaciones psiquiátricas y clave podría radicar en que la tioridazina se conductuales de las demencias, a pesar de que metaboliza a través del P450 2D6 (debriso- como remarca una reciente revisión de la quina hidroxilasa). En hasta un 10% de la Cochrane, si hay que atenerse a los resultados población europea hay una deficiente actua- de los escasos ensayos publicados al respecto ción de esta enzima, lo que implica que en las habría que desaconsejar su uso porque su personas con este fenotipo se produciría una efectividad es escasa, y a costa de importantes acumulación de cualquiera de los fármacos que metaboliza (como por ejemplo la tiorida-zina). De esta manera, la cardiotoxicidad por En realidad, el potencial efecto cardiotóxico tioridazina sería una mera cuestión de farma- del fármaco es conocido desde hace cerca de 40 años, con referencias bibliográficas a sucapacidad arritmogénica qu e datan nada Sea como fuere, resulta inquietante el retraso en descubrir la severa capacidad arritmogéni- casos de muerte súbita desde 1965 (4). Un estudio publicado en 1995 demostraba que era súbita en pacientes que tomaban neurolépti- el neuroléptico con más efectos cardiotóxicos cos se han ventilado con explicaciones pato- (arritmias, taquicardias, pro longació n del genéticas alternativas o incluso con diagnósti- QTc) en sobredosis (5), mientras que otro tra- co de presunción de muerte cardiogénica con bajo, publicado en 1991 mostraba una asocia- corazón indemne (lo cual, obviamente, orien- ción desproporcionada del fármaco con una taría hacia una arritmia como causa del falle- serie de casos de muerte súbita (6). Su acción cimiento) (4, 10) En otras palabras, podría- específica sobre el intervalo QTc, incluso a dosis bajas, es conocida desde hace años (7), casos de muerte súbita en enfermos tratados y no se relaciona aparentemente con la con- con tioridazina, que han pasado totalmente inad vertidos, exp oniend o a much os otrospacientes a un riesgo excesivo, y conduciendo Sin embargo, un trabajo publicado el pasado a algunos, en el peor de los casos, a la muerte.
año en Lancet vino a ser la confirmación invivo, en clínica y a gran escala de la acción Pero también puede contemplarse el hecho del fármaco sobre el intervalo QTc. Según este trabajo, que se centraba en personas que para con productos con una sólida implanta- recibían tratamientos psicofarmacológicos ción en el mercado y vistos tradicionalmente diversos, el QTc era más largo en los mayores (en este caso parece que de forma equivocada) de 65 años, independientemente del producto como seguros. Sobre este cambio de actitud que tomaran, en los que recibían tricíclicos, sólo se puede especular, pero no deja de ser en los que tomaban antipsicóticos a altas dosis sugestivo que varios de los nuevos antipsicó- y en quienes recibían tioridazina o droperidol.
ticos prolongan igualmente el intervalo QT El efecto, dosis-dependiente, era especial- (11), lo que como sabemos ha dado lugar en mente acusado con los dos últimos fármacos algún caso a que se retire cautelarmente el (8). Sin embargo, la experiencia clínica previa producto. En una época de feroz competitivi- muestra que más allá de las meras anomalías dad y de publicidad negativa incipiente y en electrocardiográficas, los casos de arritmias o algunos casos claramente manifiesta, no sería muerte súbita no se han podido correlacionar de extrañar que a corto plazo aparecieran en con dosis elevadas del producto, lo que pare- las literaturas de los laboratorios cuadros ce traducir algún tipo de susceptibilidad indi- comparativos de las variaciones electrocar- C A R D I O T O X I C I D A D P O R T I O R I D A Z I N A
diográficas inducidas por los diferentes antip- Apéndice 1: Cambios en el prospecto esta-
dounidense de la tioridazina
Po r cierto, que aparentemente los nuevos 1. Se advierte que se ha demostrado que el antipsicóticos no son más cardiotóxicos que Meleril® prolonga el intervalo QTc. Se ha otros que se han venido usando desde hace demostrado que esta alteración del EKG, así años, como la propia tioridazina, el haloperi- como otras arritmias, como la fibrilación ven- dol o el pimozide, sin ningún cuidado especial tricular, se producen de forma dosis – depen- (12). Asimismo, los antipsicóticos viejos o diente, y se ha asociado a los fármacos con convencion ales parecen asociarse a otras este potencial, incluido el Meleril® , con el desencadenamiento de muerte súbita.
bolismo venoso (nuevamente, la tioridazina 2. Hoy en día el Meleril® está indicado sólo parece especialmente peligrosa a este nivel) en pacientes con esquizofrenia que no respon- (13). No deja de llamar la atención que a estas alturas se estén descubriendo o denunciando duración) con otros antipsicóticos. No hay efectos de tamaña severidad que a la luz de las ensayos clínicos que evalúen la efectividad el actuales exigencias de garantías preclínicas de Meleril® en la esquizofrenia resistente.
seguridad hacen pensar que si se hubieran descubierto en nuestros días, la tioridazina, y Meleril® con ciertos ISRS o con otros fárma- muchos otros productos, serían mucho más cos que inhiben al isoenzima 2D6 del citocro- difíciles de comercializar que cuando se intro- mo P450, como la fluoxetina y la paroxetina, el propanolol, el pindolol y la fluvoxamina.
También se contraindica su uso en pacientes Para concluir, cabe extraer dos tipos de con- que tomen fármacos que prolonguen el inter- clusiones de toda esta cuestión. Una es mera- valo QTc. No se debe dar tampoco a pacientes mente clínica. La gravedad de la cardiotoxici- con niveles reducidos del isoenzima 2D6, o dad de la tioridazina y el hecho de que en los con un síndrome de intervalo QT largo congé- nito, o con antecedentes de arritmias cardia- orientadas en último término a que su pres- cripción sea cada vez más restringida y refle- Las recomendaciones que se siguen de estos xiva hacen recomendable tener en cuenta las precauciones reflejadas en el Apéndice 1, así 1. El Meleril® no se recomienda como trata- como una serie de factores de especial riesgo miento de primera elección en la esquizofre- con tioridazina (4) que reproducimos en el Apéndice 2. La otra conclusión o considera- 2. Si se va a prescribir Meleril® habría que ción tiene que ver con la esencia científica y pedir niveles de potasio y realizar un EKG previo. No se deberá administrar Meleril® si Psicofarmacología, y es que lamentablemen- la duración del QTc es superior a 450 msg.
te, no deja de ser preocupante que la moraleja 3. Una vez establecido el tratamiento con de la cuestión de la cardiotoxicidad de la tio- Meleril® , habría que hacer EKGs periódicos ridazina es que o bien hemos utilizado duran- y solicitar niveles de potasio también periódi- te muchos años fármacos peligrosos con cier- ta ligereza y sin prestar ninguna atención a sus habrá que suspender el fármaco. No se debe efectos sobre los pacientes, o bien se avienta dar tampoco si el potasio no se encuentra en ahora su peligrosidad para allanar las dificul- 4. En caso de sobredosis, se deberá realizarmonitorización continua del EKG para detec- N O R T E Vo . I V N º 11 M a r zo 2 0 0 1
tar la aparición de arritmias. Igualmente, no deberán administrarse fármacos que puedanaumentar el riesgo de prolongación del QT • Uso concomitante de tricíclicos (sinergia, (disopiramida, procainamida, quinidina).
Apéndice 2: Factores que incrementan el
• Uso concomitante de aeritromicina, cotri- riesgo de toxicidad de la tiroidazina
• Uso concomitante de cisapride (interacción,sinergia) • Uso concomitante de risperidona (interac- • Edad avanzada (acúmulo del producto y de • Inhibidores del 2C6: fluoxetina, paroxetina, • Hipokaliemia (sinergia con el efecto arrit- flufenazina, perfenazina, levomepromazina mogénico del producto)• Sobrecarga de glucosa Txor i-He rri Medical A ssociation. Corr espondencia : T H M A , -mellaril.htmlBuckley NA, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000; 23:215-28.
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Source: http://antigua.ome-aen.org/norte/11/n114548.pdf