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II. Síndromes de base genética asociados a autismo J. Artigas-Pallarés a, E. Gabau-Vila b, M. Guitart-Feliubadaló c
SYNDROMIC AUTISM: II. GENETIC SYNDROMES ASSOCIATED WITH AUTISM Summary. Introduction and development. In this study we report on the different genetic syndromes in which autism has been
described as one of the possible manifestations. Conclusions. Certain genetic syndromes are providing us with extremely
valuable information about the role played by genetics in autism. This is the case of the following syndromes: Angelman
syndrome, Prader-Willi syndrome, 15q11-q13 duplication, fragile X syndrome, fragile X premutation, deletion of chromosome
2q, XYY syndrome, Smith-Lemli-Opitz syndrome, Apert syndrome, mutations in the ARX gene, De Lange syndrome, Smith-
Magenis syndrome, Williams syndrome, Rett syndrome, Noonan syndrome, Down syndrome, velo-cardio-facial syndrome,
myotonic dystrophy, Steinert disease, tuberous sclerosis, Duchenne’s disease, Timothy syndrome, 10p terminal deletion,
Cowden syndrome, 45,X/46,XY mosaicism, Myhre syndrome, Sotos syndrome, Cohen syndrome, Goldenhar syndrome, Joubert
syndrome, Lujan-Fryns syndrome, Moebius syndrome, hypomelanosis of Ito, neurofibromatosis type 1, CHARGE syndrome
and HEADD syndrome. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S151-62]
Key words. Angelman syndrome. Autism. Behavioural phenotypes. Fragile X syndrome. Prader-Willi syndrome.
DELECIONES Y DUPLICACIONES 15q11-q13
los efectos prácticos son similares a los de la deleción de proce- En los últimos años ha despertado gran interés en el estudio del dencia paterna. La mutación de la impronta paterna también autismo la región 15q11-q13. Se supone que esta región está genera dos alelos con impronta materna, por tanto, en este caso, implicada en el 1-4% de los casos de autismo [1,2], con lo cual ocurre lo mismo que en la deleción paterna (Fig. 1).
se convierte en una de las causas genéticas identificadas más La figura 2 muestra la región 15q11-q13, distinguiendo la región correspondiente a la expresión paterna, responsable del En esta región se pueden distinguir tres situaciones distintas SPW y la región materna responsable del SA. En un individuo asociadas a autismo: síndrome de Prader-Willi (SPW) con au- normal, cada alelo funciona de forma distinta permitiendo única- tismo, síndrome de Angelman (SA) con autismo y duplicación mente la expresión paterna o materna en función de la impronta.
El SPW se caracteriza por: hipotonía, hipogonadismo, retraso mental y obesidad. Su fenotipo conductual, muy característico, Síndrome de Prader-Willi
consiste en: conducta centrada en la obtención de comida, tozu- El SPW se genera por una falta de expresión de 15q11-q13 de dez, conducta manipuladora y síntomas obsesivocompulsivos [3].
origen paterno. Hay que decir que la expresión de 15q11-q13 es En cuanto al perfil cognitivo, existen buenas capacidades percep- distinta en el alelo paterno y en el alelo materno; por ello, según tivas visuoespaciales, si bien la memoria a corto plazo, visual, deje de expresarse uno u otro, aparecerá el SPW (falta de expre- motora y auditiva, suele ser débil. Acostumbran a tener buenas sión de 15q11-q13 de origen paterno) o el SA (falta de expresión aptitudes domésticas, tales como cocinar y hacer la limpieza. Sin de 15q11-q13 de origen materno). En el SPW, la desactivación embargo, sus habilidades sociales son escasas. En general son de los genes de esta zona puede tener tres orígenes distintos: (1) muy habladores, con tendencia a ser perseverativos y llevar la mutación del gen de origen paterno, (2) disomía uniparental conversación a un abanico de temas, respecto a los cuales son rei- (DUP) de origen materno, y (3) mutación de la impronta. Esta terativos. En un estudio que realizamos en 27 pacientes afectos de región se regula de acuerdo con el mecanismo de la impronta. SPW mediante el cuestionario de Achenbach; pudimos apreciar La impronta es el mecanismo (metilación) por el cual ciertos que algunas de las conductas que manifiestan los niños con SPW genes, o grupos de genes, son modificados de forma distinta son habituales en el retraso mental; pero una parte de ellas son según sean heredados del padre o de la madre, por ello se expre- específicas del síndrome, es decir no vinculadas al retraso mental.
sa de forma distinta el alelo paterno o materno. Por lo tanto, si Comparando las respuestas al cuestionario de Achenbach del gru- existe una deleción en el alelo procedente del padre, la zona po de pacientes con el SPW con las obtenidas en una muestra de borrada, no puede ser compensada por el alelo materno a causa pacientes con retraso mental, de la misma edad y nivel intelec- tual, las conductas más frecuentes en el grupo SPW y, por tanto, Si existe una disomía uniparental de origen materno, ambos supuestamente no ligadas al retraso mental fueron: come dema- alelos llevan la impronta materna, por este motivo, no puede siado, roba en casa, le gusta estar solo, roba fuera de casa y se expresarse la zona que debería aportar el padre. En este caso, preocupa demasiado por el orden y la limpieza [4]. Por lo menos una parte del fenotipo conductual del SPW, podría explicarse por una alteración en el metabolismo de la oxi- Unidad de Neuropediatría. b Unidad de Genética. c Laboratorio de Genéti- ca (UDIAT-Centre Diagnòstic). Hospital de Sabadell. Corporació Sanitària tocina. Se conoce que la región crítica del SPW del cromosoma Parc Taulí. Sabadell, Barcelona, España. 15 podría relacionarse con algunas formas de trastorno obsesivo- Correspondencia: Dr. Josep Artigas. Apartado de Correos 379. E-08200 compulsivo [5]. Se ha visto que los pacientes con trastorno obse- Sabadell (Barcelona). E-mail: [email protected] sivo-compulsivo tienen niveles más altos de oxitocina que la población normal [6]. A su vez, la oxitocina se relaciona con diversas conductas, entre ellas: la limpieza obsesiva, la agresivi-dad, la regulación del apetito y el apego. Se ha visto que en elSPW están disminuidas las neuronas secretoras de oxitocina enel núcleo paraventricular del hipotálamo. También se ha podidocomprobar que en el SPW existe un elevado nivel de oxitocinaen el líquido cefalorraquídeo. De ello se concluye que los nivelesalterados de oxitocina pueden relacionarse con falta de saciedad,compulsión, pellizcamiento de la piel y otras conductas dentrodel espectro de manifestaciones obsesivocompulsivas [7].
En otro estudio, utilizando el cuestionario Brief, que valora las funciones ejecutivas a partir de las conductas observadas porlos padres, se identifica un fuerte componente disejecutivo en lamuestra de niños con SPW [8], dato que supone una aproxima-ción al autismo, puesto que la disfunción ejecutiva se sitúa en el Figura 1. Alteraciones genéticas del síndrome de Prader-Willi.
Si bien la mayor parte de pacientes con SPW no son autis- tas; se deben tomar en consideración dos hechos. Por un lado la E6AP-3A ubiquitinproteinligasa, importante para la degrada- han sido descritos casos que comparten los dos diagnósticos: ción de proteínas en las neuronas. En los pacientes con SA, el autismo y SPW [10,11]. Resulta sumamente interesante el he- retraso en el desarrollo es evidente de forma precoz. La mayoría cho de que los casos de autismo y SPW coincidan todos con una de niños con SA pronuncian apenas algunas palabras simples. A DUP materna, lo cual sugiere que el autismo podría estar vincu- partir del primer año suelen mostrarse cariñosos, con risa fácil y lado a una sobreexpresión de un gen ‘materno’ en esta región apariencia feliz, sin la necesidad de un estímulo apropiado. Las alteraciones neurológicas también son muy típicas. Hay hipoto- Por otro lado, analizando detenidamente como se manejan nía de tronco con hipertonía de extremidades, tendencia a cami- socialmente y teniendo en cuenta sus disfunciones ejecutivas, nar con las piernas rígidas, amplia base de sustentación y brazos emergen una serie de características que permiten aproximar los flexionados. La falta de equilibrio es habitual. Suele haber tem- pacientes con SPW a los trastornos del espectro autista (TEA).
blor. Suelen ser hiperactivos, fácilmente excitables, y es caracte- rístico el movimiento de aleteo de las manos. Es común el estra- – Dificultad para entender las emociones: las personas con bismo. También resulta frecuente la existencia de convulsiones, SPW solo reconocen dos o tres emociones dentro de un con- a veces de muy difícil control. El perímetro craneal suele estan- tinuo de felicidad extrema a gran tristeza.
carse. Se observa protusión lingual, babeo y movimientos masti- – Dificultad para predecir la conducta o estado emocional de catorios. Los niños con SA acostumbran a sentir fascinación por el agua y por la música. A veces, la conducta puede parecer agre- – Problemas para inferir intenciones en los otros.
siva por su tendencia a tirar de los cabellos, pegar y pellizcar.
– Sentido de la justicia, extraordinariamente desarrollado, pe- Los niños con SA suelen ser fáciles de reconocer, tanto por sus ro generalmente sesgado en su provecho.
características físicas como conductuales. Sin embargo, dado su – Egocentrismo, con poca habilidad para monitorizar las con- retraso profundo, es difícil identificar el autismo en los niños con SA, sobretodo teniendo en cuenta que algunos síntomas de SA – Excesiva rigidez e incapacidad para alterar su conducta. también son propios del autismo; como son: ausencia de lengua-je, aleteo de manos y problemas de relación social. La relación Estas características, propias del autismo, se han puesto en evi- genética entre el SA y el autismo consiste en que en casos de dencia en las personas con SPW mediante la utilización de las autismo familiar se ha encontrado un desequilibrio en el extremo siguientes escalas: Autism Behaviour Rating Scale, William de gen UBE3A, tal como se pudo comprobar en 94 hermanos de Autism Rating Scale, Australian Asperger Scale y Social Skills familias con autismo idiopático [14]. Parece pues que este locus es importante por su efecto aditivo con otros genes relacionados El interés del SPW con respecto al autismo, no viene tanto a con el autismo. En un estudio que ha valorado la prevalencia de partir de la poco frecuente asociación entre ambos trastornos, autismo en el SA, se encontró que el 42% de pacientes con SA sino porque permite entender alguno de los mecanismos genéti- cumplían los criterios de autismo de acuerdo con el Autism cos y neuroendocrinos implicados en el autismo.
Diagnostic Observation Schedule (ADOS). Además los pacien-tes con SA que fueron diagnosticados de autismo con el ADOS Síndrome de Angelman
también cumplieron las condiciones exigidas por el Autism El SA tiene una gran similitud genética con el SPW, aunque Diagnostic Interview-Revised (ADI-R); pero además mostraban ambos síndromes son clínicamente muy distintos. Las tres alte- unas puntuaciones más bajas en lenguaje, conducta de adapta- raciones genéticas descritas para el SPW pueden generar el SA, ción, y cognición. Estos datos ponen en evidencia la superposi- pero en este caso la alteración ocurre en el alelo de procedencia ción que existe entre autismo y SA, y por tanto da soporte a que materna. Además en el SA también es posible la existencia de una disregulación en el gen UBE3A desempeña un papel impor- una mutación en un solo gen, el UBE3A/E6AP [13]. Esta muta- tante en la base genética del autismo [15].
ción puntual se detecta en el 20-25% de pacientes. Independien-temente de que la causa del SA sea la mutación UBE3A/E6AP, o Inversión-duplicación 15q11-q13
cualquiera las alteraciones genéticas descritas previamente, el Las duplicaciones proximales 15q han sido halladas en indivi- gen responsable del fenotipo del SA es el UBE3A, que codifica duos con autismo y con diversos grados de retraso mental. En SÍNDROME X FRÁGIL
Entre el 4 y el 6% de los pacientes au-tistas tiene el síndrome X frágil (SXF)[21-23]. Casi todos los pacientes conel diagnóstico de SXF tienen sínto-mas de autismo (aleteo de manos, malcontacto visual, defensa táctil, len-guaje perseverante y problemas de re-lación social) [24]. Pero, si bien algu-nos síntomas del SXF se pueden con-siderar próximos a los TEA, otras ma-nifestaciones, igualmente típicas del Figura 2. Región 15q11-13 del cromosoma 15.
SXF, van en sentido contrario. Este esel caso del lenguaje receptivo y de lacapacidad de imitación, que pueden algunos casos, madres no afectadas presentan la misma duplica- considerarse puntos relaticamente fuertes del SXF. ción que sus hijos afectados. En un estudio en el que una madre La mayoría de estudios sobre prevalencia de autismo en era portadora de la duplicación, dos hijos autistas habían here- SXF dan cifras entre el 25-33% [25-27]. El estudio de Sally dado de su madre la duplicación 15q11-q13, mientras que un Rogers, que obtiene una prevalencia del 33% de autismo, en tercer hijo no afectado, no había heredado la duplicación. La preescolares con SXF, muestra que los niños que tenían ambas duplicación 15q11-q13 de la madre procedía de novo del cro- condiciones, mostraban un CI inferior al de los que únicamente mosoma 15 paterno. Este caso pone en evidencia la importancia tenían SXF o autismo. Además se ha comprobado que no hay del origen paterno o materno de la duplicación, puesto que una correlación entre autismo y número de repeticiones CGG, canti- herencia paterna de la duplicación produce un fenotipo normal, dad de FMRP o cantidad de ARNm. Ello sugiere que los niños en tanto que la herencia materna genera autismo [16]. La expli- con autismo y SXF tienen un factor genético o ambiental adi- cación plausible de la razón del distinto impacto de la duplica- cional que contribuye al desarrollo del autismo. En algunos ción de procedencia paterna o materna ha de basarse en el fenó- casos, el factor adicional es obvio, como ocurre cuando el SXF se asocia a otro síndrome neurológico, pues en estos casos la Este genotipo se ha encontrado en el 2-4% de autistas de cau- probabilidad de aparición de autismo se incrementa mucho.
sa desconocida. El fenotipo de estos pacientes comporta fisuras Esta situación ocurre cuando el SXF se asocia a síndrome de palpebrales inclinadas hacia abajo, epicantus, raíz nasal amplia, Down, parálisis cerebral, convulsiones y fenotipo Prader-Willi. hipotonía, articulaciones metacarpofalángicas hiperextensibles, En un estudio más reciente, utilizando el ADOS en niños sindactilia parcial, criptorquidia y en algún caso macrocefalia.
con mutación completa, la prevalencia de autismo y TEA se Tienen retraso mental o inteligencia límite y es frecuente el tras- estimó en el 49% (33 y 16%, respectivamente) [28]. Con el uso torno de déficit de atención/hiperactividad (TDA/H) [17]. No to- de escalas más inespecíficas como el Developmental Beha- dos los individuos con duplicación 15q de origen materno, tienen viour Checklist (DBC-P), se ha obtenido que el 73% de pacien- TEA. En un estudio con 17 pacientes procedentes de 6 familias, tes con SXF presentan una puntuación superior al valor de cor- solo 4 tenían TEA, aunque el resto mostraban déficit sociales o de te para sospecha de autismo [29]. Ello sugiere que los niños lenguaje de carácter leve. En dos casos había epilepsia, 11 tenían con SXF tienden a presentar puntuaciones altas en los instru- retraso mental leve, 3 tenían capacidad intelectual límite y 3 CI mentos diagnósticos de autismo, obviamente condicionado por normal. La mayoría de estos pacientes no tenían rasgos dismórfi- el hecho de que, al igual que sucede con el SA, ambas condi- cos, aunque varios mostraban hipotonía, laxitud articular, desvia- ciones comparten síntomas. Por esta razón, las pruebas de au- ción de las fisuras palpebrales hacia abajo y labios gruesos [18].
tismo, quizás deberían tener escalas específicas para los pa- En cierto modo, la duplicación 15q11-q13 actúa de la mis- ma manera que la DUP de origen materno, capaz de generar El SXF es la causa genética más frecuentemente hallada en autismo, tal como se ha comentado en el apartado referente al el autismo. Por este motivo, la Sociedad Americana de Genética SPW. La región duplicada puede contener otros genes conti- Humana, la Academia Americana de Pediatría, la Academia guos, no vinculados a la impronta (marcador supernumerario Americana de Neurología [30], y en nuestro país el Grupo de invertido duplicado del cromosoma 15). Ello hace sospechar la Estudio de los TEA del Instituto de Salud Carlos III [31], reco- intervención de estos genes, además del gen UBE3A, como se miendan el estudio molecular del SXF como rutina de estudio ha señalado en el SA. Estos genes, tal como se puede ver en la diagnóstico en los pacientes autistas.
figura 2, son los genes receptores del GABA (ácido gamma-aminobutírico). La función de estos genes aporta interesantessugerencias sobre la genética del autismo, puesto que intervie- PREMUTACIÓN SXF
nen en la transmisión gabérgica, en el establecimiento de la Hasta fechas recientes se ha venido considerando que el estado conectividad neuronal y tienen un papel central en el manteni- de premutación era totalmente asintomático [32-35]. Sin em- miento del de tono inhibitorio en el cerebro adulto [19]. Por otro bargo, progresivamente, se han ido aportando datos en el senti- lado los agonistas de receptores GABA se han usado para tratar do contrario. Si bien las manifestaciones clínicas en los indivi- problemas relacionado con el fenotipo autista, incluyendo las duos premutados pueden ser sutiles, vale la pena tomarlas en convulsiones, la ansiedad y la fobia social. El gen candidato de consideración, pues permiten entender a fondo la enfermedad.
esta región es el gen GABRB3 [20].
La repercusión clínica en la premutación se expresa a nivel físi- co, cognitivo, emocional, endocrinológico y en relación con un hermanos de pacientes con SXF el 10% también se podían in- síndrome de deterioro progresivo en edad avanzada. Por lo que cluir dentro de los TEA, de acuerdo con el mismo cuestionario respecta al fenotipo físico, aun sin tener la mutación completa, [50]. Esto indica que la relación entre autismo y premutación no se pueden tener rasgos menos aparentes pero dentro del espec- se puede explicar simplemente por un sesgo de selección de tro de rasgos físicos propios del SXF [36,37]. En el aspecto premutados que consultan precisamente por tener algún proble- cognitivo, hasta fechas recientes, no se habían encontrado datos ma. Aunque no se conoce la causa de la coincidencia de TEA y que pudieran sugerir que los individuos premutados estuvieran premutación, se especula que podría estar en relación con el afectados. Sin embargo, cuando se han buscado correlaciones aumento del ARNm, el cual que pudiera tener un efecto tóxico entre variables cognitivas y nivel de FMRP se han empezado a sobre las neuronas y los astrocitos [50].
encontrar argumentos positivos en este sentido [38-40]. Al estu-diar aspectos más específicos del aprendizaje en mujeres pre-mutadas se ha hallado un rendimiento más bajo en el cálculo SÍNDROME DE WILLIAMS
matemático con relación a la lectura y la escritura. Este perfil, Se caracteriza por la presencia de rasgos físicos peculiares que hallado en las premutadas, es el mismo, pero menos acentuado, incluyen: cara de duende, problemas cardíacos y vasculares, que el de las mujeres con la mutación completa [41]. Así mis- irritabilidad, anomalías renales y dentales, hiperaucusia y pro- mo, cuando se ha dirigido el estudio a aspectos neuropsicológi- blemas músculo esqueléticos. El síndrome de Williams (SW) cos específicos, tales como la función ejecutiva, también se ha está causado por una microdeleción del gen de la elastina y del hallado correlación entre la disfunción ejecutiva y el estado de gen de un enzima denominado LIM-cinasa [51]. Ambos genes se ubican en la pequeña zona 7q11.23 [52]. Los niños con SW El hallazgo clínico más reciente entre los premutados es la pueden tener prolapso rectal, hernias inguinales e hipercalce- descripción de un síndrome de temblor cerebeloso y atrofia corti- mia idiopática, que se manifiesta durante los dos primeros años cal cerebelosa (FXTAS) en hombres de edad avanzada con la pre- de vida. Presentan un retraso en su desarrollo motor y cogniti- mutación FMR1. Nueve abuelos con la premutación y ARNm vo, sin embargo son muy charlatanes con un discurso muy típi- elevado desarrollaron temblor cerebeloso y atrofia cortical. Pre- co por sus deficiencias pragmáticas al cual se le ha denomina- viamente habían mostrado dificultades para vestirse, conducir, do cocktail party. También es común que presenten hipersensi- escribir y comer. La resonancia magnética cerebral mostró: ven- bilidad a determinados sonidos, tales como los producidos por trículos dilatados, ligera atrofia cortical y atrofia cerebelosa gra- aparatos eléctricos, aspiradoras, fuegos artificiales y explosio- ve. El inicio se sitúa entre los 53-63 años. Las pruebas neuropsi- nes de globos. A pesar de que pueden destacar sus habilidades cológicas mostraron pérdida de memoria, además de déficit de en áreas como leguaje, música y relaciones interpersonales, su funciones ejecutivas y habilidades visuoespaciales. El curso es cociente intelectual es bajo (entre 40-85) y tienen serias difi- progresivo. La conclusión es que un déficit moderado de FMRP o cultades visuoespaciales [53]. La notable habilidad musical y un excesivo aumento de FMR1-ARNm pueden generar patología habilidad verbal de los individuos con SW sugiere que los retardada del sistema nervioso central (SNC) en un limitado niños con SW han servido de inspiración para cuentos y leyen- número de pacientes con la premutación, posiblemente interac- das. Es prácticamente constante la falta de concentración y la tuando con otras mutaciones que afectan al SNC [43,44].
fácil distractibilidad. La mayoría de niños con SW tienen una Al margen de los pacientes con FXTAS, ha sido demostrado relación bastante pobre con sus compañeros, lo cual les hace que en los varones premutados están aumentados de tamaño, el buscar la compañía y relación con los adultos. Pueden estar cerebelo, el complejo amígdala-hipocampo, el caudado, la ínsu- muy preocupados, incluso obsesionados por objetos, por per- la, el tálamo izquierdo y el giro pre y poscentral derecho [45], sonas o por ciertas actividades Tienen una excesiva ansiedad tal como se ha visto mediante estudios volumétricos de reso- por los problemas de salud y por lo que va a ocurrir. Son muy nancia magnética cerebral. Además, también se ha demostrado lábiles emocionalmente. Las familias suelen describirlos como que los cambios en el caudado y la ínsula están relacionados amigables, cariñosos y pendientes de los sentimientos de los La relación entre el autismo y la premutación SXF ha adqui- Si bien los niños con SW en general no pueden ser conside- rido en los últimos años considerable interés pues nos va a ayu- rados como autistas, presentan algunas características en su dar a desvelar alguno de los eslabones en la comprensión del fenotipo conductual que son propias del autismo, entre las cua- autismo. Si bien la mayor parte de varones premutados no pre- les destacan las deficiencias pragmáticas en el lenguaje. La sentan ninguna manifestación neurocognitiva se ha encontrado baja capacidad de percepción visual de la globalidad que tie- que algunos de ellos cumplen los criterios de TEA. La prevalen- nen los pacientes con SW, también contribuye a disociarlos del cia de TEA en premutación SXF se ha estimado en 1 de 6 pre- entorno. Ello les genera dificultad para captar las claves socia- mutados [47], 4 de 10 [48] y 2 de 7 [49], si bien las muestras de les transmitidas a partir de lenguaje no verbal. También han estos estudios son muy sesgadas, por proceder de grupos de pre- sido descritos pacientes con SW que con cuadros típicos de au- mutados, reclutados precisamente por tener algún problema. En un estudio más reciente, cuyos resultados son preliminares, seincluyen 25 pacientes premutados, de los cuales 15 fueron iden-tificados a partir de haber consultado por algún problema neu- SÍNDROME DE RETT
rocognitivo y 10 fueron seleccionados simplemente por ser her- El síndrome de Rett (SR) es un trastorno muy severo del des- manos premutados de pacientes con SXF. En el grupo de pre- arrollo del sistema nervioso que afecta a las mujeres. Fue des- mutados que consultaban por algún problema, el 60% tenían crito por Andreas Rett en 1966 [56]. Los aspectos clínicos más puntuaciones dentro del rango de TEA en el SCQ (Social Com- representativos son: regresión psicomotora, movimientos este- munication Questionnaire); en tanto que entre los premutados reotipados, marcha atáxica y conducta autística.
Es el único síndrome específico incluido en el DSM-IV SÍNDROME XYY
entre los trastornos generalizados del desarrollo, con lo cual ya El síndrome XYY es una trisomía relativamente frecuente, que se nos da a entender que se trata de una entidad bien definida y se presenta en uno de cada 894 recién nacidos de sexo masculi- con unos límites bastante nítidos en comparación con lo que lla- no. No tienen rasgos dismórficos y su CI, suele estar dentro de los límites de la normalidad. Sin embargo tienen talla elevada, Su incidencia se estima entre 1 por 10.000 y 1 por 20.000 trastornos del aprendizaje y problemas emocionales. El desarro- recién nacidos [57-59]. El desarrollo es aparentemente normal hasta la edad de 6 a 18 meses. Una vez se inicia la regresión, En aproximadamente la mitad de los individuos con el sín- suele ser bastante rápida. Se pierden las habilidades motoras, drome XYY se describen problemas psicosociales. A partir de tanto en lo que se refiere al equilibrio y coordinación, como en la escuela primaria presentan un riesgo mayor que la población los movimientos propositivos de las manos. Suele aparecer un normal de tener problemas psiquiátricos, y entre ellos el autis- leve temblor de las manos y sobre todo movimientos estereoti- mo, por lo cual muchos de ellos han de seguir programas de pados consistentes en activad manual de lavado de manos.
educación especial, a pesar de tener inteligencia normal [62,63].
También es posible una tendencia estereotipada a llevarse lasmanos a la boca. Se pierden, si es que se habían adquirido, lashabilidades lingüísticas y la capacidad de comunicación tanto SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ
verbal como no verbal. En conjunto su conducta puede definir- Es un síndrome polimalformativo que comporta retraso mental, se como autística, por su falta de interacción social, su incapa- microcefalia, retraso de crecimiento, anomalías craneofaciales, cidad para comunicarse y la presencia de estereotipias. Muchas nariz corta con narinas antevertidas, hipogenitalismo, alteracio- niñas afectas muestran también problemas conductuales y nes de las extremidades, hipotonía y varias alteraciones viscera- emocionales, incluyendo ansiedad, bajo estado anímico y con- les. Este síndrome está causado por una alteración en la biosín- tesis de colesterol por déficit de 7-dehidrocolesterol reductasa, Las niñas con SR desarrollan microcefalia y pueden tener por lo cual podría incluirse entre los errores congénitos del convulsiones que aparecen entre los 2-4 años. Además es bas- metabolismo, aunque tradicionalmente se clasifica entre los sín- tante común la presentación de disfunción respiratoria periódi- dromes polimalformativos con retraso mental. El gen implicado ca, trastornos de alimentación, retardo del crecimiento, consti- se ubica en 11q12-q13. Debe sospecharse este síndrome en los pacientes en los cuales el autismo se asocia a retraso mental, El período de regresión rápida es seguido de un plateau con talla corta y microcefalia [64]. En un estudio con 17 pacientes, persistencia de las conductas autísticas y el trastorno motor.
se encontró que 9 de ellos, o sea el 53%, cumplían los criterios El gen causante del SR, MeCP2, fue descubierto en el año de autismo de acuerdo con el algoritmo del ADI-R [65].
1999 [60]. Se ubica en el brazo largo del cromosoma X (Xq28).
Las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo cual pareceríadeberían estar menos afectadas. Una explicación posible puede SÍNDROME DE APERT
ser que la ausencia de una copia funcional del MeCP2 sea letal Se trata de una mutación autosómica dominante que se caracte- para el feto masculino antes del nacimiento. Otra cuestión es riza por acrocefalosindactilia y retraso mental. Pueden estar porque las mujeres están afectadas, a pesar de que uno de sus asociadas malformaciones cerebrales como: hidrocefalia, age- cromosomas X es normal. Esto se debe a la inactivación del cro- nesia de cuerpo calloso, agenesia de septo, displasia septoópti- mosoma X, un proceso normal según el cual el cromosoma X es ca, megalencefalia, trastornos de la migración, encefalocele e inactivado aleatoriamente en cada célula. Está deficiencia par- hipoplasia de la sustancia blanca. La mayor parte de casos de cial permite a las mujeres sobrevivir y desarrollarse normal- síndrome de Apert son esporádicos, aunque ha sido recogido en mente durante la primera infancia. A pesar de que puede ser la literatura algún caso de transmisión paterna [66] o materna heredado, más del 95% de casos, son mutaciones de novo. El [67]. El gen implicado está situado en 10q26, zona responsable gen MeCP2 codifica una proteína que inhibe la función de otros también de otras craneostenosis, como el síndrome de Crouzon.
genes que deben dejar de actuar de forma sincronizada para Se ha descrito algún caso aislado asociado a autismo [68].
regular el desarrollo del cerebro. La actuación de ciertos genes,fuera del tiempo que les corresponde, genera alteraciones en eldesarrollo del cerebro MUTACIONES DEL GEN ARX
El gen ARX (Aristaless-related homeobox, X-linked) ha sido DELECIÓN 2q37.3
identificado en la región Xp22.13. Este gen es interesante por La deleción 2q37.3 ha sido hallada en algunos pacientes autis- haberse descrito diversos cuadros clínicos relacionados con mu- tas [61]. El fenotipo es muy variable. Los síntomas más cons- taciones del mismo. Se ha implicado el ARX en: síndrome de tantes son: bajo peso al nacer, retraso en el desarrollo somático West [69], epilepsia mioclónica con retraso mental y espasticidad y mental, alteraciones craneofaciales de ojos, orejas y nariz, [70], lisencefalia ligada al cromosoma X con genitales ambiguos cuello corto, deformidades de los dedos y defectos de corazón [71], retraso mental ligado al cromosoma X [72], síndrome de y pulmones. Algún paciente puede tener características simila- Proud (convulsiones, microcefalia adquirida y agenesia del cuer- res al SR, por presentar dispraxia y estereotipias de lavado de po calloso) [73] y síndrome de Partington (retraso mental ligado al X, movimientos distónicos, ataxia y convulsiones). En indivi- El hallazgo de esta deleción asociada al autismo lleva a con- duos con estos complejos sindrómicos vinculados al gen ARX siderar el cromosoma 2 como otro de los candidatos al autismo, han sido descritos cuadros de autismo típico o conductas autísti- específicamente en los puntos de rotura de la deleción.
cas [74], por lo cual se debe considerar la mutación del ARX Esta alteración puede ser detectada por técnicas citogenéticas.
cuando el autismo se asocia a alguno de estos cuadros clínicos.
SÍNDROME DE DE LANGE
siones pueden ser niños afables y sensibles a las relaciones in- El síndrome de De Lange (SDL), cuya alteración genética se si- terpersonales. También ha sido descrita la asociación de autis- túa en 5p13.1, se caracteriza por retraso de crecimiento, micro- mo típico y síndrome de Noonan [81,82].
cefalia, sinofiria, anomalías de las extremidades, hipertricosis,manos y pies pequeños y cara típica. Los rasgos dismórficosque con mayor probabilidad pueden sugerir el diagnóstico es la SÍNDROME DE DOWN
combinación de: cejas características (bien delimitadas y ar- Los pacientes con síndrome de Down asocian al retraso mental queadas), filtrum largo y labios delgados. Por el contrario las características conductuales, en cierto modo opuestas al autis- anomalías faciales que con mayor probabilidad inducen a diag- mo, puesto que suelen ser alegres, simpáticos y con tendencia nósticos erróneos son: la hipertricosis, la sinofiria y las cejas espontánea a la sociabilidad. No por ello dejan de ser en oca- pobladas. El fenotipo conductual, además del retraso mental siones difíciles de manejar a causa de su tozudez. Son obstina- (que puede oscilar de límite a profundo), se caracteriza por: dos y caprichosos. Si bien se detectan problemas psicopatoló- hiperactividad, tendencia a autolesionarse, trastorno del sueño, gicos que requieren un diagnóstico y una atención especial, conducta autística, frecuentemente con estereotipias y altera- suelen presentarse menos problemas que en otras causas de ción grave del lenguaje [75]. Además del SDL con todas las retraso mental. Los trastornos observados más frecuentemente características típicas, han sido descritas formas leves del sín- son el trastorno de conducta de oposición desafiante, el TDA/H drome, con lo cual sus límites pueden resultar imprecisos [76].
y la conducta agresiva. En los adultos es relativamente comúnla depresión. La prevalencia de autismo en el síndrome deDown ha sido estimada entre el 5-9% [83-85]. También se ha SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS
destacado el retraso en el diagnóstico de autismo en los niños Los pacientes con el síndrome de Smith-Magenis (SMG) pre- con síndrome de Down [86,87]. De todos modos no se debe sentan un aspecto típico consistente en braquicefalia, raíz nasal dejar de señalar que la frecuencia con la que se da el autismo ancha, aplanamiento facial, boca en forma de cupido y altera- en el síndrome de Down no sólo no excede la que se puede ciones en la forma y posición de los pabellones auriculares.
hallar en el retraso mental del mismo nivel que el síndrome de También suelen tener trastorno del sueño, estatura corta y con- Down, sino que incluso sea posiblemente inferior [88], por lo vulsiones. Lo más característico del SMG es el patrón conduc- cual resulta plausible pensar que el fenotipo conductual del tual en el cual es muy peculiar la presentación de movimientos síndrome de Down pueda representar un factor protector para de abrazo espasmódico, casi patognomónicos de este síndrome.
Son muy manifiestos los problemas de integración sensorialque inciden en su perfil conductual, generando frecuentes tan-trums desencadenados por estímulos irrelevantes. Los niños SÍNDROME VELOCARDIOFACIAL
afectos de este síndrome son muy demandantes de atención, de El síndrome velocardiofacial (SVCF), ocasionado por una de- modo que presentan conductas autoagresivas o heteroagresivas leción de un pequeño segmento del brazo largo del cromosoma cuando no reciben la atención exclusiva que tienden a exigir.
22 (22q11), es una de las causas de retraso mental de base Ello les puede llevar a desarrollar automutilaciones. También es genética más frecuentes. El síntoma más común, que ha dado muy común el déficit de atención con o sin hiperactividad.
lugar a la denominación de este síndrome, es la insuficiencia Aceptan mal los cambios de rutina. Sin embargo, a pesar de velofaríngea [89]. Otros síntomas son rasgos faciales caracte- estas conductas disruptivas suelen ser educados, predispuestos a rísticos (nariz en forma de pera, hendidura palpebral estrecha, mostrarse agradables y simpáticos [77,78]. El defecto genético hipertelorismo, retrognatia, hendidura del paladar sin labio del SMG ha sido identificado como una deleción parcial o total leporino y displasia de las orejas), voz nasal, tendencia a las infecciones de oído con posible perdida auditiva y microcefaliaA nivel cardiovascular se describen diversas alteraciones entrela cuales las más frecuentes son las cardiopatías congénitas.
SÍNDROME DE NOONAN
También se pueden hallar alteraciones esqueléticas y del creci- El síndrome de Noonan en un trastorno genético cuyo gen se ha miento tales como: retraso de crecimiento, hiperexentensibili- identificado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q22), con dad de los dedos, pie equinovaro y escoliosis. En el aparato expresión y penetrancia variable [80]. Se trata de un síndrome genitourinario lo más común es la displasia o agenesia renal, polimalformativo, caracterizado por cara típica (hipertelorismo, criptorquidia y la hernia umbilical. Los síntomas neurológicos cejas arqueadas, orejas de implantación baja, filtrum acanalado, propios del síndrome son: hipotonía, convulsiones, retardo base nasal amplia), paladar arqueado, exceso de piel en la nuca, motor y dificultades de alimentación. Las habilidades psico- línea de cabello en la nuca de implantación baja, talla corta, motoras son pobres tanto en lo referente a la motricidad global retraso puberal, criptorquidia, malformaciones esqueléticas y cardiopatía congénita. La cardiopatía, generalmente estenosis El fenotipo cognitivo/conductual se caracteriza por un défi- pulmonar, la presentan el 80%, aunque la mayoría de las veces cit intelectual que puede oscilar de límite a retraso mental me- dio-leve. Si bien es característico el retraso en la aparición del Desde el punto de vista neurocognitivo, pueden presentar lenguaje, el perfil cognitivo, en muchas ocasiones encaja en el retraso mental y/o trastornos del aprendizaje, con problemas perfil del trastorno de aprendizaje no verbal. Muchos pacientes visuoconstructivos y de coordinación visuomotora. También con SVCF son discalcúlicos. Se ha encontrado también un défi- han sido descritas conductas fóbicas, perseveraciones, terque- cit en las habilidades visuoperceptivas y visuoespaciales. Tie- dad y dificultad para la relación con los niños de su edad. Sin nen dificultad en procesar material nuevo y complejo, pobre embargo su fenotipo conductal es variable puesto que en oca- atención visual, buena memoria auditiva y relativamente buenas habilidades lingüísticas [90]. También existe con frecuencia de West y con la presencia de tuberomas en lóbulos tempora- TDA/H. En la escala de Achenbach se detectan puntuaciones les. Sin embargo, la contribución de estos factores es distinta y elevadas en aislamiento, problemas sociales y problemas de complementaria según ha sido sugerido en un trabajo de Asano et al [100]. El antecedente de síndrome de West se ha relacio- En general suelen tener labilidad emocional. Al llegar la nado con problemas de comunicación. Las alteraciones del adolescencia pueden presentar trastorno bipolar. También es metabolismo de la glucosa y/o triptófano en cerebelo y cauda- propio del SVCF la asociación a esquizofrenia. Los trabajos do medidas por PET, se relacionan con déficit en comunica- más recientes sugieren que el SVCF se asocia en un 30% de los ción, interacción social y conducta estereotipada. De acuerdo casos a trastornos psicóticos. Ello abre interesantes especula- con estos datos, el autismo se presentaría en los niños con CET, ciones sobre la posibilidad de que la zona o zonas próximas a merced a la combinación de diversos efectos negativos. La pre- 22q11, a través de alteraciones en la migración neuronal [92], sencia de síndrome de West y alteraciones en el córtex tempo- puedan estar genéticamente implicadas en la esquizofrenia ral tendrían que ver con retraso mental y alteración en la comu- nicación, mientras que un desequilibrio metabólico subcortical En el SVCF ha sido hallado todo el espectro de manifes- tendría que ver con las conductas estereotipadas y la alteración taciones del autismo, desde síntomas aislados (‘rasgos autistas’) a cuadros típicos de autismo, pasando por autismo no especifi-cado [95]. ENFERMEDAD DE DUCHENNE
La enfermedad de Duchenne o distrofia muscular progresiva se DISTROFIA MIOTÓNICA
presenta en la infancia temprana entre los 2 y 6 años. Los sín- (ENFERMEDAD DE STEINERT)
tomas principales son: debilidad generalizada y pérdida de teji- La distrofia miotónica es una enfermedad multisistémica, cuya do muscular, inicialmente en región torácica y extremidades.
alteración genética está relacionada con la repetición del trinu- Las pantorrillas tienden a crecer. La progresión es lenta, pero cleótido CTG en el cromosoma 19. Sigue el fenómeno de anti- con una probabilidad mínima de supervivencia antes de los 30 cipación. La afectación es multisistémica, si bien la repercusión años. La herencia es recesiva ligada al X (las mujeres son por- más importante es a nivel muscular. Las personas afectadas tadoras). El mecanismo por el cual se produce la debilidad pueden compartir en distinto grado síntomas de debilidad mus- muscular es la falta de distrofina, proteína ubicada en la mem- cular y miotonía, que se suelen expresar mediante una cara brana de la fibra muscular. Sin embargo, la distrofina también inexpresiva y ptosis palpebral. Los síntomas extramusculares tiene actividad funcional en el cerebro y concretamente en el más comunes son: retraso mental, cataratas, colitis ulcerosa, córtex, en el cerebelo y en el hipocampo. Por este motivo un calvicie, alteraciones electrocardiográficas, menopausia precoz 30% de los pacientes afectados de enfermedad de Duchenne y diversas manifestaciones neuropsiquiátricas tales como de- tiene alguna afectación intelectual debida a la falta de distrofi- presión, apatía, falta de motivación e hipersomnia.
na. Los problemas cognitivos afectan a tres áreas: atención, Se han publicado casos de distrofia miotónica asociados a aprendizaje verbal e interacción emocional. No sorprende por autismo [96] y síndrome de Asperger [97]. Al margen de que tanto que haya sido descrita la asociación de enfermedad de cumplan criterios de TEA, muchos de ellos tienen un compo- nente autista, cuya apariencia se acentúa debido a su cara inex-presiva.
SÍNDROME DE TIMOTHY
El síndrome de Timothy está producido por mutaciones genéti- COMPLEJO ESCLEROSIS TUBEROSA
cas espontáneas que interfieren con el funcionamiento de los El complejo esclerosis tuberosa (CET), es una enfermedad he- canales de calcio a diversos niveles. Se caracteriza por una afec- reditaria autonómica dominante que puede ser debida a la mu- tación multisistémica que incluye arritmias letales, membranas tación de dos genes distintos: el TSC1 (9q34) y el TSC2 interdigitales, cardiopatía congénita, déficit inmunológico, (16p13.3), que codifican respectivamente dos proteínas, la hipoglucemias intermitentes, alteraciones cognitivas y autismo.
hamartina y la tuberina. Ambas proteínas tienen un efecto Está producida por una mutación en el gen CACNA1C, ubicado supresor tumoral, mecanismo que puede explicar la presencia en 12p13.3 [103]. Se ha sugerido que a partir del conocimiento de tumores en órganos diversos: cerebro, piel, corazón y riño- del defecto en los canales de calcio implicados se puedan cono- nes. En el cerebro las lesiones del CET no solo incluyen los cer mejor las bases biológicas del autismo. Los canales de cal- tumores (tuberomas), sino también anomalías corticales mi- cio son proteínas que actúan como poros que controlan el flujo croscópicas, como: microdisgenesias, heterotopias y defectos de calcio en el interior de la célula.
de laminación. A nivel más profundo se pueden encontrar nódu-los subependimarios y astrocitomas de células gigantes. Lasconsecuencias de dichas lesiones son la epilepsia, el retraso DELECIÓN TERMINAL 10p
La deleción terminal 10p se ha asociado a un fenotipo similar al La incidencia de autismo en el CET se ha estimado entre el síndrome de DiGeorge: hipoparatriroidismo, sordera sensorial y 17-61% [98,99]. Curiosamente, el autismo vinculado al CET anomalías renales. Ha sido descrito algún caso que asocia a se presenta con igual frecuencia en niños que en niñas, dato estas características retraso mental y autismo. El gen implicado, que contrasta con el claro predominio del autismo para el sexo el GATA3, regula el desarrollo de las neuronas serotoninérgicas, masculino en la población general. La asociación de autismo por lo cual una disfunción serotoninérgica podría ser el meca- con el CET, ha sido relacionada con la presencia de síndrome nismo implicado en el autismo de estos pacientes [104].
SÍNDROME DE COWDEN
– Alteraciones oculares: pigmentación retiniana, degeneración El síndrome de Cowden es un trastorno hereditario cuyo mayor tapetorretinal, estrabismo, miopía y hemeralopía.
problema es el desarrollo de hamartomas de piel, mucosas (boca – Alteraciones somáticas: hipotonía, articulaciones laxas, es- y nariz) y tracto intestinal. Comporta riesgo de cáncer de pulmón, coliosis y lordosis, manos y pies afilados, y una variedad de de tiroides y de útero. Otros síntomas son megacefalia, retraso otras anormalidades de los pies y dedos.
mental y un raro tumor cerebral no canceroso, la enfermedad de – Características craneales y faciales: microcefalia y macro- Lhermitte-Duclos. El gen responsable de esta enfermedad es el cefalia, filtrum corto, puente nasal alto, paladar arqueado, PTEN, que está ubicado en 10q23.3. Se trata de un gen supresor boca abierta e incisivos prominentes.
tumoral, es decir un regulador del crecimiento y división celular.
– Problemas de peso y talla: retraso de crecimiento postnatal, Puesto que se han descrito casos que asocian el síndrome de obesidad, sobre todo de la edad de 5 a 11 años.
Cowden con autismo, se debe investigar este síndrome si se de-tecta macrocefalia progresiva en un paciente autista [105].
Otras anormalidades físicas, menos frecuentes, se pueden hallaren corazón, tiroides y genitales. Además pueden presentar, dia-betes, convulsiones febriles y epilepsia.
MOSAICISMO 45,X/46,XY
El fenotipo conductual de este síndrome ha sido estudiado Ha sido descrito un amplio espectro fenotípico en personas con por Howlin, habiendo destacado una elevada presencia de pro- mosaicismo 45,X/46,XY. Los individuos con esta alteración blemas sociales, lingüísticos y conductas ritualistas, de tal mo- cromosómica se pueden dividir en cuatro grupos: mujeres con do que la mitad de los pacientes pueden presentar todos los cri- estigmas de síndrome de Turner, disgenesia gonadal mixta, pseudohermafrodistismo masculino y fenotipo masculino apa-rentemente normal. En algún caso, correspondiente al gruposíndrome de Turner o disgenesia gonadal mixta, se ha descrito SÍNDROME DE GOLDENHAR
retraso mental y autismo [106]. También ha sido descrita la aso- El síndrome de Goldenhar, conocido también como displasia ciación de esta alteración genética con síndrome de Asperger y oculoauriculovertebral, es un trastorno polimalformativo, con- trastorno obsesivocompulsivo, atribuyendo esta asociación a la génito que comporta malformaciones faciales muy característi- cas. Los pacientes con este síndrome presentan: pabellón auri-cular incompleto o ausente (microtia), quistes dermoides pre-auriculares, mentón desviado hacia el lado del oído afecto, SÍNDROME DE MYHRE
comisura bucal que suele estar más elevada en un lado y des- Se trata de un síndrome polimalformativo en el que se destaca el arrollo excesivo o ausencia de un ojo. Los niños afectados de aspecto musculoso, dedos cortos, limitación articular, estatura síndrome de Goldenhar suelen tener problemas a distintos corta, sordera y retraso mental. Se añade dismorfia facial (fisu- niveles: problemas auditivos, debilidad en la motilidad facial ras palpebrales cortas, hipoplasia maxilar, prognatismo, filtrum en el lado menos desarrollado, problemas dentales y fusión de corto, boca pequeña). Se presenta de forma casi exclusiva en vértebras cervicales. Algunas alteraciones cromosómicas (de- varones, por lo cual se supone ligado al X.
leción 5q y trisomía 18) se han asociado a síndrome de Golden- Los individuos afectados suelen tener problemas con la con- har, pero la causa en la mayoría de alteraciones no se puede de- ducta social. También ha sido descrita la asociación con cuadros Aunque el autismo ha sido descrito en pocos casos de sín- drome de Goldenhar, representa un dato muy interesante, pueslas alteraciones físicas halladas sugieren que la alteración de las SÍNDROME DE SOTOS
estructuras implicadas ocurre hacia el final del primer trimestre, Conocido también como gigantismo cerebral. Puede aparecer lo cual puede hacer pensar que la alteración que genera el autis- esporádicamente o con una herencia dominante. Se caracteriza mo se produce probablemente en este periodo [112].
por aceleración del crecimiento somático, con macrocefalia,cara peculiar, frente amplia, paladar arqueado, manos y piesgrandes. Los pacientes afectados suelen ser hipotónicos e hiper- SÍNDROME DE JOUBERT
laxos, motivo por el cual pueden confundirse con el síndrome X El síndrome de Joubert es un trastorno autosómico recesivo frágil. La gran mayoría presentan retraso mental, que puede caracterizado por hipotonía, hiperpnea/apnea, ataxia truncal, oscilar de leve a grave, con afectación más marcada en el len- movimientos oculares anormales y displasia/agenesia de pedún- guaje. Tienen torpeza motora y problema de coordinación. Su culos cerebelosos y vermis, y retraso general del desarrollo.
conducta se caracteriza por la presencia de fobias, agresividad, Otras anomalías menos comunes son movimientos oculares problemas obsesivos, adherencia a rutinas, trastorno de aten- anormales, hipersensibilidad al ruido, meningoencefaloceles, ción y rasgos autistas. La región afectada es 5q35.
microcefalia, orejas de implantación baja, polidactilia, displasia Han sido descritos casos con cuadros típicos de autismo [109] retiniana, quistes renales y atresia duodenal.
Se ha asociado el síndrome de Joubert al autismo por la cons- tatación de que algunos de estos pacientes cumplen todos los cri-terios de autismo. Pero resulta igualmente interesante constatar SÍNDROME DE COHEN
que los que no pueden ser diagnosticados de autismo, presentan Se trata de un trastorno genético ligado al cromosoma 8q22, de al menos alguna de las características nucleares del autismo herencia autosómica recesiva. Los rasgos físicos que lo caracte- [113]. La relación entre el síndrome de Joubert y el autismo enfa- tiza la importancia del cerebelo para entender el autismo.
SÍNDROME DE LUJAN-FRYNS
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
El síndrome de Lujan-Fryns forma parte del grupo de retraso men- La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el síndrome neurocutáneo tal ligado al cromosoma X. La peculiaridad de este síndrome vie- más frecuente. Es un trastorno monogénico de herencia autosó- ne dada por estar asociado a un hábito marfanoide (retraso mental mica dominante, de elevada penetrancia, aunque con expresivi- ligado al X con hábito marfanoide). Los otros datos típicos son la dad muy variable. Los síntomas cutáneos más típicos son: man- dismorfia facial y los problemas conductuales. Afecta al sexo mas- chas café con leche, neurofibromas y nódulos de Lisch. En esta culino y ha sido asociado a problemas psiquiátricos, entre los que enfermedad, distintos miembros de la familia, a pesar de tener destacan la inestabilidad emocional, la hiperactividad, la timidez y exactamente la misma mutación, gravedad y síntomas, pueden trastornos psicóticos con alucinaciones visuales y auditivas, por lo ser muy distintos. Alrededor del 50-70% tiene sólo manchas cual tiene una fuerte relación con la esquizofrenia [114].
café con leche; en tanto que entre el 30-50% presentan una o Los casos reportados que muestran la posible asociación varias manifestaciones importantes, como son el glioma óptico, con el autismo [115,116] inducen a pensar en este síndrome en todo autista que presente un fenotipo marfanoide.
Los pacientes autistas tienen un riesgo estimado entre 100 y 190 veces superior al de la población normal de estar afectadosde NF1. Esto sugiere que las dos enfermedades puedan compar- SÍNDROME DE MOEBIUS
tir una base genética común. Recientemente, el alelo de 6 repe- El síndrome de Moebius es una diplejía facial congénita que ticiones AAAT del gen NF1 se observó exclusivamente en los afecta a los pares craneales VI y VII. Los problemas que se deri- pacientes autistas graves, pero no en el grupo control. Esto hace van son: dificultad para la deglución, incapacidad para seguir un pensar en un papel del gen NF1 en el desarrollo de autismo. Sin objeto con la mirada sin girar la cabeza, falta de expresión facial embargo estos datos no han podido ser replicados en otros estu- e incapacidad para sonreír. La etiología se atribuye a una ausen- dios, por lo que se recomiendan las investigaciones más exten- cia congénita de los núcleos motores del VI y VII. Sin embargo, ello puede ser producido por factores genéticos o ambientales.
Por otro lado, diversos estudios han establecido la frecuen- Entre estos últimos se han identificado: infecciones, consumo cia de NF1 en individuos con autismo entre el 0,2 y 14%, con lo de tóxicos durante la gestación, tales como alcohol, cocaína, cual se hace difícil discriminar si la asociación responde a una talidomida y ergotamina o misoprostol (en ocasiones usadas base etiológica común, o simplemente responde a la probabili- como drogas abortivas). En algunos casos se ha podido consta- dad de que un mismo individuo comparta dos trastornos relati- tar un infarto en los núcleos de pares craneales del tronco cere- bral, que ha ocurrido durante la vida fetal.
El síndrome de Moebius es muy interesante para el estudio del autismo, no solo por el elevado número de pacientes que SÍNDROME CHARGE
asocian ambos trastornos [117], sino porque aportan pistas CHARGE es el acrónimo que se deriva de los síntomas típicos sobre el momento del desarrollo en el cual se genera el autismo, que caracterizan el síndrome: coloboma, malformaciones cardí- si se tiene en cuenta que los núcleos de los nervios craneales acas, atresia de coanas, retraso de crecimiento, hipoplasia geni- implicados se desarrollan en el primer trimestre.
tal, anomalías auriculares y sordera. Se considera que para diag-nosticar el síndrome se requieren por lo menos 4 de los 6 sínto-mas principales. No se conoce la causa y casi siempre es espo- HIPOMELANOSIS DE ITO
rádico, aunque existe un riesgo de recurrencia estimado en el 1- Es un síndrome neurocutáneo caracterizado por: áreas de hipo- 2%, puesto que se han encontrado algunos casos familiares. pigmentación, retraso mental y convulsiones. Las lesiones cutá- La presencia de retraso metal no es constante. También se neas pueden estar presentes al nacer, pero también es posible su ha descrito asociado a autismo [124].
aparición durante los dos primeros años de vida. Adoptan for-mas espirales o en bandas. Las palmas de las manos y de lospies, así como las mucosa suelen estar preservados. Existe una SÍNDROME HEADD
gran variedad clínica tanto en cuanto a sus manifestaciones, El síndrome HEADD hace referencia a niños que presentan como en los hallazgos en la neuroimagen. Además se han des- hipotonía, epilepsia intratable, autismo, y retraso del desarro- crito más de 10 alteraciones cromosómicas distintas. Por ello se llo; y en los que se han hallado alteraciones mitocondriales duda que sea un síndrome. Independientemente de estas consi- [125]. El acrónimo que lo define es útil, por sugerir la práctica deraciones, existen diversas publicaciones que asocian la hipo- de un estudio mitocondrial en pacientes que reúnan estas ca- 1. Cook EH Jr, Lindgren V, Leventhal BL, Courchesne R, Lincoln A, Shul- Prader-Willi mediante el cuestionario CBCL 418 de Achenbach. Rev man C, et al. Autism or atypical autism in maternally but not paternally derived proximal 15q duplication. Am J Hum Genet 1997; 60: 928-34.
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EL AUTISMO SINDRÓMICO: II. SÍNDROMES O AUTISMO SINDRÓMICO: II. SÍNDROMAS DE BASE GENÉTICA ASOCIADOS A AUTISMO DE BASE GENÉTICA ASSOCIADOS AO AUTISMO Resumen. Introducción y desarrollo. Se describen los distintos sín-
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Descrevem-se os distin-
dromes de base genética, en los cuales ha sido descrito el autismo tos síndromas de base genética, nos quais se descreveu o autismo como una de sus posibles manifestaciones. Conclusiones. Determi- como uma das suas possíveis manifestações. Conclusões. Deter- nados síndromes genéticos están aportando información muy minados síndromas genéticos detêm informação muito valiosa valiosa sobre el conocimiento de la genética del autismo. Este es el sobre o conhecimento da genética do autismo. Este é o caso dos caso de los siguientes síndromes: síndrome de Angelman, síndrome seguintes síndromas: síndroma de Angelman, síndroma de Pra- de Prader-Willi, duplicación 15q11-q13, síndrome X frágil, premu- der-Willi, duplicação 15q11-q13, síndroma X frágil, premutação tación del síndrome X frágil, deleción del cromosoma 2q, síndrome do síndroma X frágil, deleção do cromossoma 2q, síndroma XYY, XYY, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Apert, mutacio- síndroma de Smith-Lemli-Opitz, síndroma de Apert, mutações do nes del gen ARX, síndrome de De Lange, síndrome de Smith-Ma- gene ARX, síndroma de De Lange, síndroma de Smith-Magenis, genis, síndrome de Williams, síndrome de Rett, síndrome de Noo- síndroma de Williams, síndroma de Rett, síndroma de Noonan, nan, síndrome de Down, síndrome velocardiofacial, distrofia mio- síndroma de Down, síndroma velocardiofacial, distrofia miotóni- tónica, enfermedad de Steinert, esclerosis tuberosa, enfermedad de ca, doença de Steinert, esclerose tuberosa, doença de Duchenne, Duchenne, síndrome de Timothy, deleción terminal 10p, síndrome síndroma de Timothy, deleção terminal 10p, síndroma de Cow- de Cowden, mosaicismo 45 X/46 XY, síndrome de Myhre, síndrome den, mosaicismo 45 X/46 XY, síndroma de Myhre, síndroma de de Sotos, síndrome de Cohen, síndrome de Goldenhar, síndrome de Sotos, síndroma de Cohen, síndroma de Goldenhar, síndroma de Joubert, síndrome de Lujan-Fryns, síndrome de Moebius, hipome- Joubert, síndroma de Lujan-Fryns, síndroma de Moebius, hipo- lanosis de Ito, neurofibromatosis tipo 1, síndrome CHARGE y sín- melanose de Ito, neurofibromatose tipo 1, síndroma CHARGE e drome HEADD. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S151-62] síndroma HEADD. [REV NEUROL 2005; 40 (Supl 1): S151-62] Palabras clave. Autismo. Fenotipos conductuales. Síndrome de An-
Palavras chave. Autismo. Fenótipos de conduta. Síndroma de An-
gelman. Síndrome de Prader-Willi. Síndrome X frágil. gelman. Síndroma de Prader-Willi. Síndroma X frágil.

Source: http://eoeptgdbadajoz.juntaextremadura.net/wp-content/uploads/2011/10/autismo-sindromico.pdf