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ATUALIZAÇÃO
Genética e Meio Ambiente na Etiologia do Parto Prematuro Gene-environment Interaction in the Etiology of Preterm Birth Tenilson Amaral Oliveira*
Márcia Maria Auxiliadora de Aquino*/**
*Hospital Maternidade Leonor Mendes de Barros**Universidade Cidade de São Paulo pal causa de morbidade e mortalidade perinatal (Creasy & Merkat, 1990). Em nosso meio, segundo estatística da Secretaria Municipal de São Paulo A etiologia do parto prematuro permanece incer- (Sinasc/Ceinfo), a cidade apresentou, em 2004, ta. A maioria dos trabalhos nessa área tem evi- incidência de 8% de recém-nascidos com peso in- denciado o papel dos fatores de risco pré-natais, ferior a 2.500 g (baixo peso ao nascer). Em hospitais sociais e maternos. Entretanto, ocorre atualmente universitários de referência, como o Hospital São grande interesse sobre interação genética e meio Paulo, da UNIFESP, a taxa de baixo peso ao nascer ambiente na etiologia do parto prematuro, a par- tir da associação entre infecção do trato genital, A prematuridade pode acontecer espontanea- como a vaginose bacteriana e o parto prematuro mente, decorrente do trabalho de parto prematuro espontâneo. Sabe-se hoje que polimorfismos nos (TPP) propriamente dito, ou pode estar relacionada genes de citocinas interferem em sua própria pro- à interrupção da gravidez, por complicações que dução, como também na presença e severidade do colocam em risco a vida da mãe e/ou feto levando à processo inflamatório. Um polimorfismo em uma ocorrência do parto antes de 37 semanas. A preven- citocina (TNF-2) e a presença de vaginose bacte- ção do parto prematuro espontâneo, que representa riana sintomática revelou possível predisposição de 66 a 80% dos partos pré-termo, é um dos princi- genética para o parto prematuro. Interação entre pais desafios do obstetra na assistência pré-natal.
genes e meio ambiente assume assim implicação Existem fortes evidências de associação cau- importante na pesquisa sobre etiologia, prevenção sal entre infecção intra-uterina e parto prematuro e terapêutica do parto prematuro. (Hillier et al., 1988; Gibbs et al., 1992; Andrews et al., 2000; Goldenberg et al., 2000; Leitich, 2003). PALAVRAS-CHAVE: Parto prematuro. Vaginose A entrada de bactérias do trato vaginal baixo na bacteriana. Predisposição genética. decídua está associada ao recrutamento de leucó-citos e produção de citocinas. O processo infeccioso que provoca a parturição é mediado por citocinas inflamatórias, tais como a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), as quais estimulam diretamente a ação das prostaglandinas deciduais Apesar do melhor conhecimento dos fatores e membranas fetais (Simham et al., 2003). envolvidos na parturição e dos recursos terapêuti- Citocinas desencadeiam a síntese de pros- cos à disposição do obstetra para bloquear o traba- taglandinas no âmnion, córion, decídua e mio- lho de parto, a incidência de parto pré-termo não métrio. Como conseqüência, ocorrem contrações tem declinado nas últimas décadas (Craigo, 1996). uterinas, dilatação cervical, exposição das mem- Estima-se que aproximadamente 13.000.000 de branas e adicional invasão microbiana posterior. crianças nasçam anualmente antes de 37 semanas Além disso, como na gestação a termo, metalo- em todo o mundo. O parto prematuro é a princi- proteinases são produzidas pelo córion e âmnion, *HQpWLFD H 0HLR $PELHQWH QD (WLRORJLD GR 3DUWR 3UHPDWXUR as quais estão implicadas no amadurecimento hominis e Ureaplasma urealyticum. Apesar do cervical, degradando a matriz intersticial do co- substancial crescimento dessas bactérias, a vagi- lágeno presente no canal cervical (Donders et al., nose bacteriana não está associada a sinais de infla- 2003). Apesar dessas evidências, o tratamento com mação, isto é, a presença de leucócitos vaginais. Por antibióticos para prevenção do parto prematuro, isso, essa condição é denominada vaginose e não com exceção da bacteriúria assintomática (Smaill, vaginite e é assintomática em aproximadamente 2005), não foi associado à redução da prematuri- 50% das pacientes (Carey et al., 2000).
dade (Lamont, 2003). Como explicação para essa ocorrência, admiti-se a etiologia multifatorial do parto prematuro. Dessa forma, a infecção seria apenas uma das causas desse processo. Sendo assim, os estudos clínicos, por não atingirem o grupo de pacientes que se beneficiariam dessa intervenção, não mostraram benefícios que asse- isolar o agente da então denominada vaginite ines- pecífica, sendo proposto o nome de Haemophilus Uma das principais estratégias para avaliar vaginalis. Este parasita foi caracterizado como de a inter-relação entre infecção e o parto prematu- superfície, sem tendência a invasão, justificando a ro é analisar a resposta do sistema imunológico inflamação ser um achado infreqüente. Greenwood do hospedeiro diante da agressão microbial. As & Pickett, 1980, esclareceram detalhes sobre a infecções resultam não apenas da invasão micro- taxonomia da bactéria, passando a chamá-la de bial, mas da natureza da resposta do hospedeiro. O diagnóstico clínico da inflamação (dor, rubor, A causa da vaginose bacteriana é desconhe- calor e tumor), assim como o encontro do parasita, cida, mas a condição pode ser considerada como é insuficiente para avaliar a dimensão da respos- uma alteração imunológica microbiana vaginal. O ta imune e suas conseqüências sobre o binômio método padronizado para o diagnóstico de vagi- materno-fetal. Faz-se necessário estudar a reação nose bacteriana é o exame da coloração Gram da do hospedeiro à agressão de seu ecossistema secreção vaginal, que foi sistematizado por Nugent vaginal através dos seus diferentes marcadores et al., em 1991. Vaginose bacteriana envolve, além inflamatórios presentes na vagina, buscando um de alterações na flora vaginal, um aumento no pH vaginal, normalmente baixo durante na gravidez. Hauth et al., 2003, mostraram que mulheres com pH vaginal maior ou igual a 5 ou pH 4,5 e coloração de Gram com escore de 9 a 10 tiveram um aumen-to significativo na ocorrência do parto pré-termo considerando as idades gestacionais de 32, 35 e A presença de lactobacilos é considerada 37 semanas e recém-nascidos com peso inferior a crucial na acidificação vaginal. Sua redução está associada ao decréscimo do ácido lático no fluido Lamont et al., 2003, conseguiram reduzir vaginal e aumento do pH. Este estado pode coe- a ocorrência do parto pré-termo em 60% em 409 xistir com diferentes mudanças na flora vaginal mulheres com flora vaginal alterada, que foram (anaeróbia e aeróbia), com ou sem inflamação, as randomizadas para receber creme vaginal de quais por sua vez pode ser determinada através do clindamicina a 2% ou placebo. Carey et al., 2000, número de células inflamatórias (neutrófilos) ou por outro lado, não observaram em 1953 mulheres pela medida da concentração e do perfil de vários assintomáticas com vaginose bacteriana, rando- mediadores inflamatórios, como as citocinas.
mizadas entre 16 e 23 semanas para placebo ou A principal alteração no ecossistema micro- metronidazol, redução do parto prematuro ou baixo biológico vaginal é denominada vaginose bacte- peso ao nascer em mulheres, nas quais a coloração riana. Essa condição está presente em até 15% das de Gram mostrou escore de 7 a 10, de acordo com mulheres grávidas e é um fator de risco para o parto a classificação de Nugent et al., 1991. prematuro espontâneo, rotura pré-termo de mem- Portanto, apesar da alteração da flora va- branas e endometrite puerperal (Lockwood, 1994; ginal ser considerada um fator de risco para o Jacobson et al., 2002). Essa alteração é caracteriza- parto pré-termo, não se sabe se a vaginose bac- da por um decréscimo no número de lactobacilos e teriana por si só tem relação de causalidade com crescimento exagerado de bactérias anaeróbicas e a prematuridade, ou se sua presença indicaria facultativas, como mobiluncus, prevotella, Gardne- um marcador de possível infecção silenciosa do rella vaginalis, micoplasmas genitais, Mycoplasma trato genital superior, que poderá ou não levar ao *HQpWLFD H 0HLR $PELHQWH QD (WLRORJLD GR 3DUWR 3UHPDWXUR parto prematuro, dependendo da sensibilidade do ria característica das citocinas, especialmente TNF, hospedeiro, visto que a maioria das mulheres com é a indução da expressão da enzima de degradação vaginose bacteriana chega ao termo da gravidez da matriz, a qual leva a quebra da matriz extra- celular e membranas fetais. O alelo TNF-2, uma Simhan et al., 2003, ao estudarem a presença variante do gene promotor da TNF, foi identificado de vaginose bacteriana, estabeleceram dois tipos e associado à transcrição gênica aumentada. de resposta do hospedeiro à presença microbiana: Vários grupos de investigadores têm avaliado hipo e hiperresponsivas. As hiporresponsivas se- a associação entre TNF-2 e parto prematuro espon- riam incapazes de controlar o processo infeccioso, tâneo. Dizon-Townson et al., 1997, referiram que o não impedindo o acesso microbiano ao trato geni- genótipo relacionado ao TNF não foi associado ao tal superior. Por outro lado, as hiperrresponsivas parto prematuro. Entretanto, estudo realizado por desenvolveriam uma resposta inflamatória local Macones et al., 2004, forneceu fortes evidências de exacerbada (vaginite clínica) e, assim como as hipor- uma interação entre suscetibilidade genética, atra- responsivas, correriam o risco do parto pré-termo. vés do encontro de carreadores de TNF-2 e fatores ambientais (vaginose bacteriana sintomática) asso- presença microbiana, esboçando uma resposta ciados ao risco aumentado de parto prematuro (OR inflamatória proporcional à agressão, não sofre- 2,7; IC 95% 1,7-4,5). Segundo os autores, pacientes riam o efeito adverso da prematuridade. Segundo com genótipo suscetível (TNF-2) tiveram ocor- os autores, mulheres com baixas concentrações rência significativa de partos prematuros quando de duas ou três citocinas (IL-1 beta, IL-6 e IL-8) apresentaram vaginose bacteriana, comparadas ao na secreção vaginal (entre 8 e 20 semanas) têm grupo com o mesmo genótipo, mas sem vaginose (OR 6,1; IC 95% 1,9-21,0).
mais probabilidade de desenvolver corioamnionite A discrepância entre os autores pode es- clínica comparativamente as que não apresentam tar relacionada à presença do fator ambiental concentração daquelas ocitocinas abaixo do per- (vaginose bacteriana) e o tipo de resposta do centil 25. Entretanto, não existem estudos que hospedeiro, dependente da sua susceptibilidade mostrem a associação entre baixas concentrações genética. Provavelmente, apenas pacientes com de citocinas e parto pré-termo. Por outro lado, genótipo TNF susceptível e vaginose bacteriana concentrações elevadas de IL-6 and IL-8 estavam sintomática apresentam risco elevado para o presentes na secreção cervical de gestantes com infecção intra-amniótica e inflamação (Holst et al.,2005). Essas mulheres tiveram parto dentro de sete dias e/ou antes de 34 semanas (risco relativo: 2,67; variação: 1,50-4,74). Os avanços obtidos até o momento parecem insuficientes para impedir ou retardar o parto prematuro. A neonatologia se destaca com redução da morbimortalidade, porém deve ser reconhecido Fator de necrose tumoral-A (TNF-A) é uma que as medidas antenatais devem ser implementa- citocina pró-inflamatória produzida pelos monó- das para redução dessas taxas elevadas (Alencar Jú- citos em resposta a produtos microbianos e outras nior et al., 2005). A prematuridade continua sendo citocinas. TNF-A é o maior mediador da resposta in- um problema que desafia o obstetra, uma vez que flamatória e do choque séptico. A produção de TNF responde por cerca de 70% das mortes neonatais pelos monócitos varia consideravelmente entre os indivíduos e está sob o controle genético. Vários Sabe-se que a presença da vaginose bacte- polimorfismos funcionais foram identificados na riana predispõe ao nascimento pré-termo, contudo região promotora do gene TNF-A. Um polimorfis- permanece controversa a eficácia do tratamento da mo específico no nucleotídeo 308 (freqüentemente vaginose bacteriana como medida para reduzir a referida como um alelo TNF-2 nessa posição) está ocorrência do parto prematuro. Estudos prelimina- associado à produção aumentada de TNF-A.
res evidenciam uma possível interação entre am- Muitos investigadores têm atribuído a TNF-A biente e gene na etiologia do parto prematuro. Essa papel importante na etiologia do parto prematuro. hipótese pode contribuir para definir a etiologia, Romero et al., 1989; Hillier et al., 1993, verificaram prevenção e o objetivo do tratamento da vaginose bacteriana na paciente grávida, requerendo, por- infecção intra-amniótica. Uma ação pró-inflamató- tanto, mais investigações neste sentido. *HQpWLFD H 0HLR $PELHQWH QD (WLRORJLD GR 3DUWR 3UHPDWXUR 8. Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrau- terine infection and preterm delivery. N Engl J Med 2000; 342: 1500-7. The etiology of espontaneous preterm delivery re- 9. Hauth JC, MacPherson C, Carey C et al. Early mains uncertain. Most of researches in this area have pregnancy threshold vaginal pH and Gram stain focused on the role of maternal, social, and antenatal scores predictive of spontaneous preterm birth factors as risks of preterm birth. However, given the in asymptomatic women. Am J Obstet Gynecol association between genital tract infections (such as bacterial vaginosis) and spontaneous preterm birth, 10.Hillier SL, Martius J, Krohn M et al. A case- and that polymorphisms in the cytokine genes have control study of chorioamnionic infection and been associated with cytokine production and the histologic chorioamnionitis in prematurity. N presence and severity of inflammatory processes, there is recent interest about gene-environment inte- 11.Hillier SL, Witkin SS, Krohn MA et al. The raction in the etiology of spontaneous preterm birth. relationship of amniotic fluid cytokines and A polymorphism in inflammatory cytokine (TNF-2) preterm delivery, amniotic fluid infection, his- and the presence of symptomatic bacterial vaginosis tologic chorioamnionitis, and chorioamnion revealed genetic predisposition for preterm delivery. infection. Obstet Gynecol 1993; 81: 941-8.
Thus, gene-environment interaction has substancial 12.Holst RM, Mattsby-Baltzer I, Wennerholm UB implication for future etiology, preventive, and the- et al. Interleukin-6 and interleukin-8 in cer- rapeutic research surrounding preterm birth. vical fluid in a population of Swedish women in preterm labor: relationship to microbial KEYWORDS: Preterm birth. Bacterial vaginosis. invasion of the amniotic fluid, intra-amniotic inflammation, and preterm delivery. Acta Obs-tet Gynecol Scand 2005; 8: 551-7. 13.Jacobsson B, Pernevi P, Chidekel L, Platz- Christensen JJ. Bacterial vaginosis in early pregnancy may predispose for preterm birth and postpartum endometrits. Acta Obstet 1. Alencar Júnior CA, Feitosa FEL, Carvalho FHC et al. Intervenções antenatais para redução da 14.Lamont RF. Infection in the prediction and morbimortalidade neonatal devido à prematu- antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth. BJOG 2003; Infection and preterm birth. Am J Perinatol 15.Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Basset P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm 3. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC et al. Me- birth in women with abnormal genital tract tronidazole to prevent preterm delivery in flora. Obstet Gynecol 2003; 101: 516-9.
pregnant women with asymptomatic bacterial 16.Leitich H, Brunbauer M, Bodner-Adler B et al.
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teriuria in pregnancy (Cochrane Review). 21.Simhan HN, Caritis SN, Krohn MA et al. De- In: The Cochrane Library, Issue 2, 2005. creased cervical proinfammatory cytokines XXII Jornada deGinecologia e Obstetrícia de Mato Grosso do Sul Local: Campo Grande
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