Título da revista

REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE
Tópicos em eletroterapia: iontoforese

RESUMO

A iontoforese é uma técnica não invasiva de administração de agentes iônicos
terapêuticos que utiliza corrente elétrica para uma maneira controlada de
aumentar a transferência. Objetivo: Apresentar uma perspectiva histórica e os
principais fundamentos teóricos envolvidos na transferência por iontoforese, a
fim de incentivar o fisioterapeuta à prática racional e à investigação científica.
Métodos: O artigo foi elaborado como uma revisão da literatura relativa aos
fundamentos para iontoforese. Resultados: São descritos os termos relativos à
instrumentação, os mecanismos de transferência, a estimativa de penetração
iônica e os principais fatores que influenciam a técnica. Conclusão: A
iontoforese constitui uma alternativa para potencializar a transferência de
substâncias ionizáveis, garantindo níveis de concentração superiores à difusão
passiva não facilitada pela corrente elétrica, suficientes para desencadear os
efeitos terapêuticos desejados.
Palavras-chaves: iontoforese, fisioterapia, aplicação medicamentosa
transdermal.
ABSTRACT

Theoretical background to iontophoresis Background: Iontophoresis is a
noninvasive technique for administering therapeutic ionic agents in which an
electric current is introduced to provide a controlled manner for enhancing
transdermal drug delivery. Objective: To present a historical perspective and the
principal theoretical background involved in iontophoresis, in order to stimulate
physiotherapists to use it more frequently in their daily practice and for scientific
investigation as well. Methods: This article was prepared as a review of the
literature relating to the theoretical background for iontophoresis. Results:
Terms related to iontophoresis instrumentation, delivery mechanisms, ionic
penetration estimation and the main factors that influence this transdermal
delivery technique are described. Conclusion: Iontophoresis is an alternative
technique for delivering ionic substances, thus ensuring concentration levels
that are greater than by passive diffusion unassisted by electric current, and
thus sufficient for triggering the desired therapeutic effects.
Key words: iontophoresis, physical therapy, transdermal drug deliver 1 Professor da Faculdade de Ensino e Cultura do Ceará, Doutorando em Ciências Médicas – UFC 2 Acadêmica do curso de Fisioterapia - UNIFOR REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE

INTRODUÇÃO

A iontoforese é uma técnica não invasiva que usa potencial (<5V) ou corrente
elétrica (0,1 a 1 mA/cm2 ) para prover uma maneira controlada de aumentar a
transferência transdermal de uma variedade de drogas1,2.
O pioneiro na descrição do método foi Pivati, em 1747, porém, seu uso na
administração de drogas tornou-se popular no início do século XX, quando Le
Duc3 introduziu o termo iontoterapia e formulou hipóteses sobre esse
processo3,4. Le Duc demonstrou que íons eram transferidos para a pele pela
ação de corrente elétrica contínua e comprovou que essa transferência era
pólo orientada, ou seja, dependia da polaridade do íon e do eletrodo sob o qual
era colocado3. Desde então, muitos estudos têm sido conduzidos para
identificar quais substâncias medicamentosas são viáveis para esse processo
de transferência, além de demonstrar os níveis de penetração, distribuição e
efetividade da técnica emcondições clínicas5-8.
Uma vantagem do uso da iontoforese é a perspectiva do aumento de liberação
de drogas ionizáveis quando comparada à absorção percutânea passiva. Na
iontoforese, além da difusão passiva, a penetração da droga é aumentada
pelos mecanismos de eletrorepulsão, eletrosmose e aumento da
permeabilidade da pele9.
A liberação transdermal de drogas por iontoforese é, freqüentemente, utilizada
para a aplicação de anestésicos locais10, agentes antiinflamatórios6,11-13 e no
tratamento da hiperidrose14,15. No tratamento fisioterapêutico, de acordo com a
prescrição da substância medicamentosa, a escolha pela iontoforese como
coadjuvante tem objetivos que variam segundo a condição clínica alvo. Logo,
não são feitas referências à técnica por si só, mas sim a um íon ou substância
medicamentosa compatível com os objetivos terapêuticos em questão. No
entanto, ainda há relativa carência de estudos clínicos bem documentados
relacionados a substâncias medicamentosas e à prática da fisioterapia.
Atualmente, com essas características, estão disponíveis cerca de duas
dezenas de resumos de ensaios controlados na Biblioteca Cochrane*
disponibilizados pela Biblioteca Virtual em Saúde – Bireme, em uma busca a
partir do unitermoiontophoresis. Os resultados desses estudos são descritos
como efetivos ou satisfatórios 16-21, ruins22-24 ou sem diferença nos itens
avaliados quando comparados a grupos placebos ou grupos tratados com outra
técnica25-30. Esses estudos controlados sobre a aplicação da iontoforese em
diferentes condições clínicas relacionam-se direta ou indiretamente à prática
fisioterapêutica, em decorrência da condição clínica tratada ou da droga
transferida.
O objetivo desta revisão é apresentar ao fisioterapeuta uma perspectiva
histórica e os principais fundamentos teóricos e práticos envolvidos na
transferência por iontoforese, a fim de incentivá-lo à prática racional e à
investigação científica.
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Assim, são apresentados os seguintes tópicos: introdução, definições de
termos relativos à instrumentação, mecanismos de transferência e estimativa
de penetração iônica, além dos principais fatores que influenciam a técnica.

Definições de Termos em Iontoforese

A técnica de aplicação de iontoforese na práticafisioterapêutica envolve três
partes principais: o sistema quefornece a fonte elétrica, a solução doadora do
íon e a regiãoalvo do tratamento no paciente.
O mercado nacional de equipamentos eletroterapêuticosdisponibiliza pelo
menos um modelo por fabricante capazde fornecer uma corrente elétrica
contínua de saída de amplitude constante. Esses equipamentos são
acompanhadospor eletrodos de metal ou borracha, cabos de conexão
ematerial acoplador, que pode ser esponja, feltro ou materialsintético similar.
Atualmente, também é possível adquirirsistemas importados de iontoforese
com bateria e eletrodosdescartáveis do tipo patch auto-adesivos de tamanhos
e formas variadas, que permitem aplicações de 24 horas, pois operam com
baixa amplitude de corrente. Independente do sistema, o eletrodo que receberá
o íon a ser transferido é chamado de eletrodo ativo. O outro eletrodo, que
completa o circuito elétrico, é chamado de dispersivo. A solução doadora é
constituída por um solvente e o fármaco ionizável a ser transferido
transdermicamente. A migração de um íon positivo, como o sódio (Na+), requer
que um íon de carga oposta esteja na região próxima à área de transferência, o
qual é denominado contra-íon31. Um íon não-medicamentoso presente na
solução doadora com carga semelhante àquele que se pretende transferir é
denominado co-íon. Por fim, a região da pele do paciente a ser tratada é
denominada região alvo.

Mecanismos Envolvidos na Penetração Transdermal por Iontoforese

A pele constitui uma barreira física que protege o corpo da perda de líquidos e
impede a invasão de microrganismos e a entrada de substâncias do meio
exterior, incluindo a água9.
O estrato córneo, correspondente a 10-20 µm da epiderme, é reconhecido
como a principal barreira à transferência transdermal de drogas. Assim,
diferentes técnicas para aumento da penetração de várias substâncias através
do estrato córneo têm sido testadas9.
A introdução de drogas através da pele em direção ao tecido subcutâneo
possui três rotas potenciais: (1) o folículo piloso e suas glândulas sebáceas
associadas, (2) os ductos sudoríparos e (3) através do próprio estrato córneo,
entre seus apêndices e falhas (rota intercelular)9. No entanto, emdecorrência
das características hidrofóbica e negativa do estratocórneo e de sua matriz
lipoprotéica, drogas ionizadas dificilmente penetram através da pele por difusão
passiva em quantidades suficientes para atingir níveis terapêuticos32.
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Estudos confirmam o aumento da penetração de drogas ionizáveis por iontoforese quando comparada ao transporte passivo isolado. Curdyet al.33 relatam maior penetração de piroxicam por iontoforese em relação à difusão passiva, independente do tempo de aplicação. Assim, o uso de corrente ou diferença de potencial elétrico provê alternativas para aumentar a liberação transdermal de drogas com baixa permeabilidade, principalmente as hidrofílicas e ionizáveis. As principais vias de acesso dos íons transferidos por iontoforese são os poros de glândulas sudoríparas, enquantoo estrato córneo, os pelos foliculares e as glândulas sebáceas pouco contribuem para a penetração iônica, uma vez queapresentam elevada impedância elétrica relativa34. Após a penetração inicial, os íons transferidos passam para a circulação capilar através das arteríolas que irrigam a base da glândula. Assim, uma vez transferido para o tecido, o íon ou substância medicamentosa penetra cerca de 1 mm com subsequente absorção capilar e transporte transmembrana35. Os mecanismos envolvidos na transferência transdermal por iontoforese são (1) a eletrorrepulsão, criada pela interação droga–campo elétrico, que provê força adicional para direcionar íons de polaridade semelhante a do eletrodo sob o qual são colocados; (2) a eletroosmose, que é o movimento transdermal de parte do solvente juntamente com os componentes neutros e iônicos nele diluídos; e (3) o aumento da permeabilidade intrínseca da pele pela aplicação do fluxo elétrico9,36. Pelo mecanismo da eletrorrepulsão9,tanto drogas de valência positiva quanto negativa serão liberadas, desde que sejam colocadas sob o eletrodo que apresente a mesma carga elétrica. Assim, drogas de valência positiva deverão ser exclusivamente colocadas sob o pólo positivo, enquanto as de valência negativa, somente no pólo negativo. Durante a aplicação de corrente elétrica contínua através da pele verifica-se um fluxo de água do ânodo (pólo positivo) para o cátodo (pólo negativo), que é conhecido como fluxo eletroosmótico. Esse fluxo induzido eletricamente causa um movimento transdermal de solutos ionizáveis e não carregados eletricamente que estão dissolvidos na solução doadora. No entanto, o fluxo eletroosmótico depende da característica elétrica da membrana sobre a qual está sendo aplicada a corrente. Em condições fisiológicas, a pele tende à acidez (pH de 3 a 4) e a queratina no estrato córneo é isoelétrica (neutra). Nessas condições, o fluxo eletroosmótico aumenta a penetração de íons negativos, enquanto a liberação de íons positivos é retardada37. No entanto, ainda não está estabelecido pela literatura atual se a eletroosmose desempenha maior papel de transferência que a eletrorrepulsão. Muitos estudos têm sido conduzidos para observar os efeitos do fluxo elestroosmótico na transferência de peptídeos que, em condições fisiológicas, não se apresentam como moléculas neutras. Kim et al38 estudaram o fluxo de água REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE

(3H2O) e o manitol marcados, transferidos por iontoforese (10 horas, 0,36
mA/cm2), usando como modelo pele de rato e verificaram que 50% do valor
referente à transferência desse soluto não ionizável devia-se à participação do
fluxo de água, confirmando o fenômeno da eletroosmose.
Como descrito anteriormente, a pele é caracterizada por impedância
relativamente alta associada principalmente ao estrato córneo9,36. Durante a
iontoforese, a concentração de íons no estrato córneo aumenta e a resistência
da pele diminui, aumentando sua permeabilidade durante a passagem do
campo elétrico. Ao final da aplicação de fluxo de corrente elétrica, a
concentração iônica local retorna gradualmente aos níveis fisiológicos normais,
significando que os íons se difundiram do ponto onde foram transferidos em
direção à solução eletrolítica remanescente em contato com a pele ou para
camadas mais profundas da pele39. A recuperação da impedância da pele
parece ser independente da natureza iônica da solução transferida e não há
evidências de que a amplitude da corrente e a duração da aplicação,
associadas à diminuição temporária da impedância, causem diminuição do
efeito de barreira da pele22.

Estimativa da Penetração Transdermal por Iontoforese

De acordo com a Lei de Faraday e como mostra a equação (1), a estimativa da
quantidade do íon (Φ) introduzido por iontoforese através da pele é
proporcional à amplitude e duração da aplicação da corrente elétrica:
em que: I = intensidade (em ampères); T = tempo de aplicação (em horas); Z é a valência do íon a ser transferido; e F é a constante de Faraday20. A partir da equação (1) é possível concluir que quanto maior o tempo de aplicação e a amplitude da corrente, maior será a quantidade transferida do íon. Também é possível deduzir que quanto menor a amplitude da corrente, maior o tempo de aplicação para que a mesma quantidade do íon seja transferida, ou vice-versa. No entanto, para aplicação de uma corrente contínua, a máxima amplitude pode ser determinada pela densidade de corrente. A relação de amplitude ao longo do tempo sugerida na literatura varia de 20 a 100mA x minuto40,35 (mAmin), enquanto a FoodandDrugsAdministration (FDA) sugere 80 mAmin como a relação máxima entre amplitude e tempo para aplicações de iontoforese.41 Assim, são previstas doses de 0,1 a 1 mA por área do eletrodo em centímetros quadrados (cm2), sendo que a relação de 0,3 a 0,5 mA/cm2 é a mais descrita em estudos clínicos de iontoforese em humanos.35,39,42 Como o tamanho do eletrodo deve ser compatível com a área alvo, eventualmente, as doses calculadas pela densidade de corrente podem atingir valores que predispõem os pacientes a riscos de irritação local pela estimulação de terminações nervosas livres e queimaduras. O acúmulo de produtos como o hidróxido de sódio, uma base forte que se forma abaixo do cátodo durante a estimulação em decorrência dos efeitos polares e reações secundárias à galvanização, é responsável pelos REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE
efeitos adversos que os pacientes podem sofrer. Os mecanismos ou reações envolvidas nesse processo são:43 Assim, sugere-se que inicialmente o cálculo da dose seja feito pela densidade
de corrente, considerando uma proporção de 0,5 mA/cm2. No entanto, a dose
de segurança não deve ultrapassar 5mA e o tempo de aplicação total deve ser
aumentado proporcionalmente considerando o limite de 100 mAmin. Por
exemplo, utilizando eletrodos de 15 cm2, uma dose de 7,5 mA seria compatível
com a densidade anteriormente proposta, contudo, está acima da dose de
segurança. Assim, uma dose máxima de até 5mA, que não promova
estimulação sensorial, deve ser utilizada. Hipoteticamente, se essa dose for de
2 ou 3 mA, o tempo de administração da iontoforese será de 33 ou 50 minutos,
respectivamente.
Glass et al.11 introduziram por iontoforese dexametasonasódio-fosfato (D-Na-
P) radiomarcada em tecido animal para determinar a distribuição e a
quantidade da droga liberada.
Foram dispostos eletrodos nas articulações do ombro, cotovelo, quadril, joelho
e tornozelo de ambos os lados, direito e esquerdo, em macacos Rhesus. Os
eletrodos foram divididos em eletrodos de teste, que recebiam a estimulação, e
eletrodoscontrole, que não foram submetidos a corrente elétrica. Cada um dos
eletrodos recebeu 1 ml da solução e uma corrente contínua de 5 mA foi
aplicada durante 20 minutos. Ao final da aplicação, as concentrações de D-Na-
P variaram de articulação para articulação, sendo as maiores concentrações
encontradas na pele e no tecido periarticulares e menos de 1% da quantidade
total da droga transferida foi recolhida em amostras de sangue. Os resultados
desse trabalho também revelaram que a quantidade de droga presente no
eletrodo ao final da aplicação variou entre 20% e 30% da quantidade inicial.
Não foram observadas variações significativas na quantidade de droga inicial e
final nos eletrodos-controle.
Curdyet al.39 avaliaram a quantidade de piroxicamtransferida por iontoforese
para a pele de humanos (in vivo)por corrente contínua (0,3 mA/cm2) em
períodos de 30, 60e 125 minutos. Concentrações superiores de piroxicam
foramdetectadas no estrato córneo com aplicação de 120 e 60minutos, quando
comparadas à aplicação de 30 minutos. Aquantidade da droga transferida
presente nas amostras deestrato córneo aumentou linearmente em função do
tempode aplicação.

Fatores que Influenciam na Transferência por Iontoforese

Vários fatores influenciam o processo de transferênciade drogas por
iontoforese. Neste artigo são destacadas: (1)as propriedades da droga
(concentração, propriedades eletrolíticas,valência, tamanho molecular e pH);
(2) as propriedadesda fonte de corrente elétrica (polaridade e tipode saída); e
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(3) as variáveis biológicas (local de aplicação,fluxo sangüíneo e idade).Propriedades da droga: em diferentes tipos de administraçãoe também para a iontoforese, o aumento da concentraçãoda droga na solução doadora aumenta linearmenteo fluxo de transferência.9 No entanto, em sais, uma baixaconcentração favorece maior dissociação iônica e, assim,concentrações de 1% a 10% são mais frequentemente descritas.43,44 A valência, a polaridade e o número de transferênciarelativo ao tamanho do íon podem influenciar a penetraçãoiônica. Cátions monovalentes e pequenos, como o sódio (Na,peso molecular 23 e valência positiva 1), apresentam maiorpermeabilidade que íons (cátions ou ânions) bivalentes ougrandes, como, por exemplo, o cálcio (Ca, peso molecular40 e valência positiva 2) ou o zinco (Zn, peso molecular 65e valência positiva 2). No entanto, Singh et al.45 estudarama transferência por iontoforese de salicilato (ânion),feniletilamina (cátion), manitol (neutro de baixo peso molecular)e insulina (componente neutro de alto peso molecular)usando um modelo de pele humana excisada. Os autorescomprovaram que tanto ânions quanto cátions e substânciasneutras de baixo ou alto peso molecular são transferidas poriontoforese com maior efetividade se comparadas às quantidadestransferidas por difusão passiva não influenciada pelapassagem da corrente elétrica. É importante ressaltar quemetálicos, como o cobre (Cu), o zinco (Zn) e a prata (Ag),que apresentam densidades entre 7,14 e 10,5 g/ml, podemformar precipitados insolúveis em solução aquosa, limitandoa transferência transdermal.46 A associação de íons no mesmo solvente parece desvantajosa,pois maiores quantidades relativas de co-íons nasolução doadora competirão com os íons medicamentosos pelatransferência.35 A forma como o princípio ativo é encontradono medicamento, forma molecular ou iônica, tem grandeinfluência no processo de transferência através das membranase deve ser considerada.47 A estabilidade do pH da soluçãodoadora é importante, pois essa variável pode determinar aquantidade do fármaco em estado ionizado. Mudanças no Phde soluções doadoras podem resultar em diminuição da quantidaderelativa de droga no estado ionizável e, portanto, diminuira quantidade de íons para transferência com consequente redução do número efetivamente aplicado.47 Propriedades da fonte elétrica: partindo da equação (1)pode-se concluir que o mesmo número de íons serátransportado em diferentes amplitudes de corrente se o tempode passagem do fluxo de corrente for modificado de maneiradiretamente proporcional. Como resultado, temos diferentesvalores de amplitude e duração de aplicações relatados naliteratura. Esses valores variam de 0,06-0,1 mA em aplicaçõesde 24 horas com eletrodos do tipo patch,48,49 até valores entre0,1-1 mA/cm2 em aplicações de 20 minutos em média comequipamentos clínicos convencionais.16-30,39,50 equipamentos nacionais que disponibilizam correntecontínua oferecem uma forma de saída constante deamplitude, permitindo aplicações relativamente mais segurasem relação aos aparelhos de voltagem constante, os quaissão comuns no mercado internacional.Também é observado na literatura o uso de correntesalternadas em técnica de iontoforese para evitar a polarizaçãoda pele REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE
durante a aplicação de corrente contínua. Emboratenha sido observado menor risco de aplicação com correntesnão contínuas, seu uso é pouco relatado para fármacosfreqüentemente escolhidos na prática fisioterapêutica e aredução do risco de lesão para o paciente não está completamentecomprovada.50,51Reinaueret al.52 compararama efetividade de três tipos de iontoforese de água para o tratamentoda hiperidrose: com corrente contínua, com correntealternada e com corrente alternada com base contínua. A hiperidrose foi completamente controlada com os protocolos que utilizaram corrente contínua e corrente alternada com base contínua, enquanto os resultados empregando corrente alternada não mostraram efetividade no controle da disfunção. Variáveis biológicas: em condições fisiológicas, na faixa de pH entre 3 e 4, a pele torna-se isoelétrica e, portanto, não conduz íons; com pH abaixo de 3, os poros tornam-se positivos, facilitando a penetração de íons negativos, enquanto com pH acima de 4, os poros tornam-se negativos e, portanto, mais permeáveis a íons positivos. Portanto, o pH da pele influencia na penetração iônica pela mudança da carga elétrica dos poros.53 A influência do fluxo sangüíneo na região alvo foi investigada por Cross &Roberts.54 Os autores realizaram um trabalho com cinco diferentes cátions monovalentes, que foram transferidos por iontoforese a dois grupos de ratos, um sob anestesia e outro sacrificado, para determinar a importância do fluxo sangüíneo na penetração desses íons. Em ambos os grupos, a maior concentração dos íons estava na epiderme. No entanto, no grupo de ratos apenas anestesiados, pequenas concentrações iônicas foram observadas mais profundamente nos tecidos quando comparadas ao grupo sacrificado. Os autores concluíram que o fluxo sangüíneo tem papel importante na distribuição do medicamento para camadas mais profundas dos tecidos. A impedância da pele depende de sua espessura, do grau de hidratação celular e do número de glândulas sudoríparas e folículos pilosos, que são as vias de baixa impedância em relação ao estrato córneo.9 Yamamoto & Yamamoto55 demonstraram in vivo que a resistência elétrica da pele reside especialmente no estrato córneo e que essa característica diminui nas camadas subseqüentes. Assim, é possível concluir que regiões como a palma das mãos e a planta dos pés são locais recomendáveis para a transferência transdermal por iontoforese, pois possuem elevada quantidade de glândulas sudoríparas e menor espessura de estrato córneo quando comparadas a outras regiões passíveis de receber a aplicação. A influência da idade na permeabilidade transdermal (difusão passiva) foi investigada por alguns autores.56,57 Em geral, a pele das crianças é mais permeável às drogas testadas em relação à dos adultos. Contudo, o efeito da idade no transporte transdermal com iontoforese apenas foi descrito em modelo animal. Kanikkannanet al.58 estudaram a penetração do maleato de REVISTA CIENTÍFICA FAECE SAÚDE

timolol, um bloqueador beta adrenérgico não seletivo, administrado por via oral
a pacientes com hipertensão e angina pectoris, quando aplicado por
iontoforese em pele retirada de ratos Wistar de 1 a 8 meses de idade. Segundo
os autores, a idade da cobaia não influenciou na concentração de droga
transferida, porém, a mesma conclusão não deveria ser aplicada a humanos
em decorrência de diferenças fisiológicas próprias da espécie e da condição in
vivo.58Assim, ainda não se pode afirmar que crianças se beneficiariam com a
maior penetração de drogas transferidas por iontoforese que os adultos.

Considerações Finais

De acordo com as características fisiológicas da pele, a transferência
transdermal de substâncias ionizáveis por difusão passiva é limitada. Assim, a
iontoforese constitui alternativa para potencializar a transferência de tais
substâncias, garantindo níveis de concentração superiores à difusão passiva
não facilitada pela corrente elétrica, suficientes para desencadear os efeitos
terapêuticos desejados. Em decorrência da eletrorrepulsão, a corrente contínua
foi eleita a fonte preferencial, uma vez que o fluxo de elétrons é unidirecional e
constante durante o período de aplicação. Clinicamente, a estimativa de
penetração iônica pode ser controlada pela manipulação racional dos
parâmetros de tempo e amplitude, considerando dose de segurança 5mA e
relação máxima de 100 mAmin. De forma geral, um sal dissolvido em solução
de pH estável e com concentração entre 1% e 10% forneceria um número
relativamente superior de íons para a transferência. No entanto, vários
princípios ativos ou fármacos, em diferentes tipos de fontes iônicas, são
indicados para a transferência por iontoforese e, em sua maioria, para o
tratamento de dor e inflamação. Futuros trabalhos experimentais/clínicos
controlados e revisões sistemáticas devem prover evidências relativas à
transferência transdermal por iontoforese.
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Source: http://www.iesc.edu.br/pesquisa/arquivos/Artigo_iontoforese.pdf