2º miolo - rbgo n 8 - v 27 - 2005.pmd

Resultados preliminares do uso de anti-hiperglicemiantes orais no diabete Preliminary results of the use of oral hypoglycemic drugs on gestational diabetes mellitus Jean Carl Silva1, Wladimir Taborda2, Felipe Becker3, Gabriela Aquim3, Juliana Viese3, Anna Maria Bertini4 Objetivo: comparar a eficácia da glibenclamida e da acarbose com insulina no tratamento do diabete melito gestacional
(DMG) em relação ao controle glicêmico materno, peso do recém-nascido (RN) e hipoglicemia neonatal. Métodos: trata-se de
ensaio clínico randomizado, prospectivo e aberto. Foram incluídas 57 pacientes com diagnóstico de DMG, que necessitaram
de terapêutica complementar à dietoterapia e à atividade física. As gestantes foram aleatoriamente alocadas em um de três
grupos com terapêuticas diferentes: um grupo controle conduzido com insulinoterapia, outro com glibenclamida e outro
com acarbose. O período do estudo foi de sete meses (1o de outubro de 2003 a 1o de maio de 2004). Os desfechos primários
avaliados foram o nível glicêmico materno após o inicio do tratamento, a necessidade de troca de terapêutica para controle
glicêmico, peso do RN e presença de hipoglicemia neonatal. A análise estatística foi realizada pelo teste estatístico ANOVA,
com nível de significância de 5%. Resultados: as características maternas foram semelhantes nos três grupos estudados. O
controle glicêmico não foi obtido em três pacientes que utilizaram glibenclamida (15%) e em sete das usuárias de acarbose
(38,8%). Não houve diferença quanto à glicemia em jejum e pós-prandial e no peso médio do RN entre os três grupos. A
incidência de fetos grandes para a idade gestacional foi de 5,2, 31,5 e 11,1% nos grupos tratados com insulina, glibenclamida
e acarbose, respectivamente. A hipoglicemia neonatal ocorreu em seis RN, sendo quatro deles do grupo glibenclamida
(21,0%). Conclusões: a glibenclamida foi mais eficiente para o controle glicêmico que a acarbose, mas ambos foram menos
eficientes que a insulina. Os RN de pacientes alocadas no grupo glibenclamida apresentaram maior incidência de macrossomia
e de hipoglicemia neonatal quando comparados com os RN cujas mães receberam outros tratamentos.
PALAVRAS-CHAVE: Diabetes gestacional/quimioterapia; Glicemia/efeito de drogas; Macrossomia fetal
Purpose: to compare the effectiveness of glibenclamide and acarbose with that of insulin for the treatment of gestational
diabetes mellitus (GDM), in regard to maternal glucose levels, newborn (NB) weight and neonatal hypoglycemia. Methods:
an open, randomized prospective study was carried out. Fifty-seven patients diagnosed with GDM were included. These
patients required dietary control and additional therapy. Pregnant women were randomly alloted to one of three groups with
different therapies: a control group making use of insulin therapy, a study group making use of glibenclamide and a study
group making use of acarbose. The study took seven months (from October 1st 2003 to May 1st 2004). Assessed outcomes
were maternal glucose levels in the prenatal period, the need for replacing therapy to achieve glucose level control, NB
weight and neonatal hypoglycemia. Statistical analysis was determined by ANOVA with the level of significance set at 5%.
Results: maternal characteristics were similar in all the three groups. Glucose level control was not obtained in three of the
patients who used glibenclamide (15%) and in seven (38.8%) of the patients who used acarbose. Regarding fasting and
postprandial glucose level rates and average NB weight no difference between the three groups was observed. No statistical
difference was found for fasting or postprandial glucose levels and average NB weight in any of the three groups. The rate
of large for gestational age fetuses was 5.2, 31.5 and 11.1% for the groups treated with insulin, glibenclamide and acarbose,
respectively. Neonatal hypoglycemia was observed in six NB. Four of these were from the glibenclamide group (21.0%).
Conclusions: glibenclamide was more effective for glucose level control than acarbose but neither were more efficient than
insulin. NB children whose mothers had been alloted to the glibenclamide group showed a higher rate of macrosomia and
neonatal hypoglycemia when compared to those newborns whose mothers were subjected to other therapies.
KEYWORDS: Diabetes gestacional/drug therapy; Blood glucose/drug effects; Fetal macrosomia
1 Professor do Departamento de Obstetrícia - Universidade da Região de Joinville – UNIVILLE e Coordenador do Ambulatório de Gestação de Alto Risco da Maternidade Darcy Vargas – Joinville (SC), Brasil.
2 Médico Coordenador do Serviço de Perinatologia do Hospital Israelita Albert Eisntein – São Paulo (SP), Brasil.
3 Academico do Curso de Medicina da Universidade da Região de Joinvile - UNIVILLE - Joinvile (SC), Brasil.
4 Professor Associado do Departamento de Obstetrícia - Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brasil.
Correspondência: Jean Carl Silva – TEGO 0143/1992Rua Oscar Schneider 205, casa 10 – 89203-050 – Joinville – SC – Fone (47) 422-1356 Fax (47) 422-6912 – e-mail: [email protected] Aceito com modificações em: 5/8/2005 Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(8): 461-6 Silva JC, Taborda W, Becker F, Aquim G, Viese J, Bertini AM não está associada ao aumento da mortalidadeperinatal e apresenta resultados perinatais iguaisaos obtidos com insulina. Os resultados foram ob- O diabete melito gestacional (DMG) é defi- tidos por um ensaio clínico randomizado com mais nido como qualquer grau de intolerância à glicose, de quatrocentas gestantes com DMG, sendo o tra- com aparecimento ou primeiramente descoberta balho mais importante até o momento10.
durante a gestação. A definição se aplica tanto A transferência da glibenclamida através da para a gestante que usa insulina, como apenas barreira placentária é insignificante14. As causas com o tratamento por meio de dieta, e com persis- desta baixa transferência são a ligação com as tência ou não da doença após a gestação. Não ex- lipoproteínas (99,8%), permanecendo apenas 0,2% clui a possibilidade de intolerância à glicose não da droga livre para cruzar a barreira placentária.
reconhecida previamente ou o início concomitante Este fato, associado à meia-vida curta (4 horas), explica a não detecção no sangue fetal logo após o oscilando entre 1 e 14%, dependendo da popula- A acarbose é um pseudotetrassacarídeo so- ção estudada e do método utilizado para rastrea- lúvel em água, que atrasa a digestão dos mento e diagnóstico. A incidência do DMG em carboidratos ingeridos e sua distribuição, resul- mulheres com mais de 20 anos atendidas no Sis- tando em elevação menos acentuada da glicemia tema Único de Saúde (SUS) é de 7,6%2.
pós-prandial, reduzindo, assim, a glicemia plas- A mortalidade perinatal é quatro vezes maior entre os filhos de gestantes com DMG, e a morbi- mática16. Exerce controle sobre a glicemia mater- dade perinatal também está aumentada, com al- na, é bem tolerada e não causa alterações tos índices de macrossomia, tocotraumatismo e A glibenclamida, a acarbose e a insulina são O tratamento do diabete durante a gestação classificadas como classe B para uso durante a visa um bom controle glicêmico. Quando ocorre gestação, isto é, sem efeitos deletérios para o feto.
falha na obtenção de bom controle glicêmico com Isto foi demonstrado em pesquisas animais, não dieta, associada ou não à exercícios físicos, está havendo estudos controlados que mostrem algum indicada a insulinoterapia4-6. Em torno de 15 a 60% efeito nocivo em humanos, sem evidências de risco das pacientes com diagnóstico de DMG necessi- Além do custo elevado da insulinoterapia, A insulina é terapia efetiva para controlar a temos a alta complexidade em relação ao seu uso glicemia materna, porém cara e com manejo in- e a rejeição das pacientes ao tratamento. Uma op- conveniente. Muitos autores não recomendam o ção mais barata, simples e de fácil aceitação, como uso das sulfoniluréias durante a gestação, devido o uso de terapêutica oral, torna-se de grande inte- ao aumento na incidência de anomalias fetais e resse, não só para a saúde pública, como para toda de hipoglicemia neonatal. Esta recomendação é a comunidade médica. Estudar alternativas como baseada principalmente em estudos feitos antes o uso dos anti-hiperglicemiantes orais para o tra- que drogas novas como a glibenclamida estives- tamento do DMG é o objetivo deste trabalho.
hiperglicemiantes orais na gestação foi baseada em relatos de casos e estudos com pequenas amos-tras, que sugeriam efeitos adversos sobre o de-senvolvimento do feto11. Um estudo randomizado O desenho de pesquisa foi do tipo ensaio clí- demonstrou que não existe associação entre anti- nico prospectivo, aleatório e aberto. Foram incluí- hiperglicemiantes orais e malformações fetais, das 57 pacientes com diagnóstico de DMG que ne- concluindo que as sulfoniluréias são seguras para cessitaram de terapêutica complementar à dietoterapia e à atividade física. As gestantes fo- A glibenclamida é uma sulfoniluréia de se- ram aleatoriamente alocadas em um de três gru- gunda geração e foi aprovada pelo FDA para uso pos com terapêuticas diferentes: um grupo contro- humano em 1984. Sua ação anti-hiperglicemiante le conduzido com insulinoterapia (n=19), outro com se deve a aumento da liberação da insulina pelo glibenclamida (n=19) e outro com acarbose (n=18).
pâncreas, porém efeitos extrapancreáticos devem O período de inclusão no estudo foi de sete meses, entre 1o de outubro de 2003 e 1o de maio de 2004.
O local do estudo foi a Maternidade Darcy placentária, não altera os níveis de insulina fetal, Vargas (MDV), localizada na cidade de Joinville, Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(8): 461-6 Resultados preliminares do uso de anti-hiperglicemiantes orais no diabete melito gestacional na qual são atendidas quase que exclusivamente humana de ação rápida (regular) antes das prin- pacientes do SUS. A mesma possui um serviço cipais refeições e de ação lenta (NPH) ao deitar, multidisciplinar de atendimento a gestantes por- divididas em doses iguais inicialmente.
tadoras de diabete, contando com nutricionista, fisioterapeuta, psicóloga, enfermeira e obstetra.
ambulatorialmente. A dose inicial foi de 5 mg pela Foram incluídas pacientes com diagnóstico de manhã, com dose máxima de 20 mg ao dia. A mes- DMG, que necessitaram de terapêutica comple- ma foi fornecida gratuitamente pelo SUS. O ter- mentar à dietoterapia e atividade física, com ida- ceiro grupo utilizou acarbose 50 mg antes das prin- de gestacional no momento do diagnóstico entre cipais refeições, com dose máxima total de 300 11 e 33 semanas e gestações únicas. O diagnós- mg ao dia. Esta foi fornecida gratuitamente pelo tico de DMG foi estabelecido com o uso de glicemia laboratório produtor da medicação, sem retorno de jejum para rastreamento e teste de tolerância oral à glicose com 75 g (TTOG 75 g) conforme ori- Foi sugerida a interrupção da gestação, com entação do Ministério da Saúde19.
idade gestacional máxima de 39 semanas4. Foi realizado controle glicêmico durante o trabalho de tuado conforme rotina do Serviço20, incluindo parto com insulina regular, mantendo-se a dietoterapia e atividade física por período de três a glicemia em valores inferiores a 120 mg/dL. A in- sete dias, sendo feito, a seguir, um perfil glicêmico terrupção da gestação foi realizada pelo médico para avaliar a necessidade de tratamento comple- plantonista da instituição e a indicação da via de mentar. Os valores limites do perfil glicêmico fo- ram: glicemia em jejum (90 mg/dL), duas horas Os dados maternos avaliados incluíram es- após o café (100 mg/dL), duas horas após almoço colaridade, idade, paridade, idade gestacional do (100 mg/dL) e duas horas após o jantar (100 mg/ diagnóstico de DMG (com base na primeira ultra- dL)21. Se o perfil glicêmico estivesse alterado, era sonografia realizada pela paciente), tratamento sugerida a participação no estudo. As glicemias (anti-hiperglicemiante oral ou insulina), doses foram realizadas com o uso do método enzimático utilizadas no tratamento, idade gestacional de tér- mino da gravidez, hipoglicemias graves que ne- cessitaram internação, via de parto e outras Foi realizado sorteio simples, mediante en- intercorrências não especificadas.
velope pardo contendo em seu interior o grupo ao Os RNs foram avaliados durante o período de qual a paciente seria incluída, e com regime aberto internação. Os dados avaliados incluíram peso ao após o sorteio, em função das diferentes vias e nascer, macrossomia (peso superior a 4000 g) e modos de administração das terapêuticas. O ta- RN classificados como grande para a idade gesta- manho amostral não foi calculado, e os resultados cional - GIG (peso superior ao percentil 90 na cur- A glicemia capilar sistêmica dos RN foi rea- ambulatorialmente com perfil glicêmico de sete lizada na primeira, terceira e sexta hora pós-nas- em sete dias até o controle glicêmico, após foi rea- cimento, exceto se havia outra indicação clínica, lizada a cada consulta, uma glicemia em jejum e e a hipoglicemia neonatal foi considerada para va- pós-prandial de duas horas. Se um ponto estives- lores inferiores a 40 mg/dL. Outras intercorrên- se alterado, colhiam-se novas amostras de san- cias neonatais avaliadas incluíram o número de gue às 17 e 19 horas para completar o perfil glicê- dias de internação, necessidade de UTI neonatal, mico e reajustar a dose do tratamento seleciona- do. Todos os valores coletados após 7 dias do início da terapêutica foram considerados no desfecho Access da Microsoft e a análise estatística foi reali- primário do controle glicêmico. Se atingida a dose zada pelo programa Excell da Microsoft, pelo teste máxima do anti-hiperglicemiante oral sem a obten- estatístico ANOVA, com nível de significância de 5%.
ção do controle glicêmico, a terapia era substituí- Os desfechos primários avaliados foram ní- vel glicêmico materno avaliado sete dias após o O grupo controle utilizou insulina, sendo a inicio do tratamento complementar até a consul- gestante rotineiramente internada para aprendi- ta anterior ao parto, necessidade de troca de tera- zagem por um período de 24 horas. A dose total pêutica para controle glicêmico, peso do RN e ocor- administrada foi baseada no peso atual e na idade rência de hipoglicemia neonatal. O número cita- gestacional materna (0,7 UI/kg no primeiro tri- do em cada grupo é o inicial e não foram excluídos mestre, 0,8 UI/kg no segundo trimestre e 0,9 UI/ da análise os casos com falhas terapêuticas em kg no terceiro trimestre). Utilizamos insulina Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(8): 461-6 Silva JC, Taborda W, Becker F, Aquim G, Viese J, Bertini AM A pesquisa foi realizada após autorização da Tabela 2 - Médias dos resultados ± respectivos desvios-padrão das glicemias de jejum
Comissão de Ética da Maternidade Darcy Vargas, e pós-prandiais, obtidas durante todo tratamento, das gestantes, e média e desvios- padrão dos pesos de seus neonatos logo após o nascimento.
sendo oferecido um consentimento livre e escla- Insulina
Glibenclamida
Acarbose
recido, conforme a resolução 196/96 do ConselhoNacional de Saúde23.
GJ média 84,8±8,5 mg/dL 92,6±20,7 mg/dL 87,9±8,5 mg/dL 0,22GP média 100,6±17,4 mg/dL 101,8±20,0 mg/dL 107,1±19,0 mg/dL 0,55 Peso fetal 3.112,3±440,7 g 3.378,5±584,8 g 3.249,4±441,1 g 0,24 GJ: média das glicemias de jejum durante o pré-natal.
GP: média das glicemias pós-prandiais durante o pré-natal.
No período de inclusão 124 pacientes com diabete associado à gestação iniciaram seu pré-natal e tiveram seus filhos na Maternidade Darcy A incidência de fetos GIG foi de 5,2, 31,5 e Vargas. Desse total, 57 foram incluídas no presente 11,1% nos grupos tratados com insulina, gliben- estudo, sendo que uma paciente foi excluída pos- teriormente em função de quadro asmático gra- macrossomia foi encontrada apenas no grupo da ve, que exigiu corticoterapia para controle clíni- glibenclamida, em quatro RN (21%). A hipoglice- co. Não houve diferença entre os três grupos quan- mia neonatal ocorreu em seis RN: nos grupos da to à idade, número de gestações, índice de massa acarbose e da insulina tivemos apenas um caso corpórea, data de inclusão no estudo e idade ges- em cada, e no grupo da glibenclamida tivemos tacional no momento do parto (Tabela 1).
quatro casos (21%). Apenas um RN com 36 sema-nas, filho de gestante que utilizou glibenclamida,necessitou de cuidados especiais por período de Tabela 1 - Perfil epidemiológico das gestantes com DMG alocadas para diferentes formas
dois dias, em uma unidade intermediária, por hi- de tratamento (médias ± desvio-padrão).
Insulina
Glibenclamida Acarbose
Valor – p
Não ocorreram óbitos perinatais e todos os RNs tiveram Apgar no 5o minuto maior ou igual a7. Dois RN foram classificados como pequenos para idade gestacional. A incidência de cesariana foi igualmente elevada nos três grupos (47% nos gru- pos da insulina e glibenclamida e 55% no grupo acarbose). Nenhum caso de tocotraumatismo foi IG início: idade gestacional de início do tratamento.
IG parto: idade gestacional no momento do parto.
A eficácia dos anti-hiperglicemiantes orais Em relação ao controle glicêmico, verifi- pode ser avaliada pelas glicemias médias, em je- camos que a maioria das pacientes do grupo da jum e pós-prandiais, após a instituição da tera- glibenclamida (10 casos que representaram pêutica, observando-se resultados semelhantes 52,6% dessa amostra) teve as suas glicemias nor- aos obtidos com o uso da insulina, na maioria malizadas com a dose inicial de 5 mg ao dia. No das pacientes24. O controle glicêmico é de espe- entanto, somente quatro pacientes que utiliza- cial importância para a redução das complicações ram acarbose (22% desse grupo) obtiveram con- perinatais, sendo o desfecho mais importante. Em trole glicêmico adequado com a dose inicial da nosso material, a necessidade de mudança da te- droga (150 mg). Nenhuma paciente necessitou rapêutica para insulinoterapia ocorreu em sete internação hospitalar para controle de hipogli- pacientes que utilizaram acarbose (38,8%) e em três no grupo da glibenclamida (15,7%), ratifican- O controle glicêmico não foi obtido em três do que a acarbose é droga menos efetiva que a pacientes do grupo glibenclamida (15,7%) e em glibenclamida para o controle glicêmico. Em ou- sete das usuárias de acarbose (38,8%). Não houve tros estudos a falha de controle glicêmico com diferença entre as glicemias em jejum e pós- glibenclamida variou entre 4 e 19%10,25-27. De for- prandiais nos três grupos. Os resultados mater- ma similar a outro estudo10, não verificamos ne- nos e neonatais estão agrupados na Tabela 2.
nhum caso de hipoglicemia materna que neces- Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(8): 461-6 Resultados preliminares do uso de anti-hiperglicemiantes orais no diabete melito gestacional sitasse internação hospitalar em nenhum dos macrossomia e hipoglicemia neonatal quando No grupo da glibenclamida houve maior in- comparada com os outros tratamentos, resultado cidência de macrossomia (21%) e de GIG (31%) em similar à literatura internacional, porém sem re- relação aos grupos acarbose e insulina. De forma percussões clínicas neonatais relevantes.
conflitante, alguns autores encontraram maior Finalmente, os resultados clínicos prelimi- incidência de macrossomia no grupo da insulina nares obtidos com a utilização de anti-hiperglice- e menor em seu grupo tratado com glibenclami- miantes orais em gestantes diabéticas devem ser da28. Outros autores não encontraram diferença entre o grupo tratado com glibenclamida e insuli- amostral, de modo a corroborar os achados da lite- na10. Em um estudo na África do Sul, foi encontra- ratura atual, que ainda está limitada a ensaios da incidência de GIG semelhante à nossa (30%)29.
Comparando insulina e acarbose, alguns autoresencontraram RN menores no grupo da acarbose emacrossomia presente em 5% das tratadas comacarbose, ao passo que 21% das gestantes que uti- Conflito de interesses
lizaram insulina tiveram RN macrossômicos18. Aincidência de macrossomia em nosso estudo nas gestantes usuárias de glibenclamida foi semelhan- culo ou relação com as empresas produtoras dos te à encontrada por autores nacionais, que trata- equipamentos ou drogas citadas, assim como con- ram as gestantes com DMG de forma tradicional, correntes, não recebendo qualquer tipo de auxílio.
isto é, com dieta, atividade física e insulina quan- Não verificamos diferença no peso médio dos RN nos três grupos. Outros autores também nãoencontraram em seus estudos diferença no peso fetal entre o grupo que utilizou anti-hiperglicemi-ante oral e insulina10,24,28. Tivemos dois casos deRN PIG no grupo da insulina (10,5%), semelhante 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care.
A hipoglicemia neonatal também ocorreu em maior número no grupo da glibenclamida (21%).
Outros autores também tiveram maior incidên- 2. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Gestação de alto risco. 3a ed. Brasília (DF): cia dessa morbidade no grupo da glibenclamida (26,7%) quando comparado ao grupo da insulina(7%), todos os casos com fácil tratamento28. No 3. Jacobson JD, Cousins L. A population-based study nosso grupo tratado com glibenclamida, apenas um of maternal and perinatal outcome in patients with RN necessitou de cuidados especiais em uma gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol.
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unidade intermediária, por período de 2 dias, dife-rente de outros autores que não encontraram ne- 4. Landon MB, Gabbe SG. Diabete mélito. In: Barron nhum caso de hipoglicemia grave24 e não obser- WM, Lindhemeir MD, editores. Complicações varam diferença na incidência de hipoglicemia médicas na gravidez. 2a ed. Porto Alegre: ArtesMédicas; 1996. p. 55-77.
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onal, encontraram 3,7% de óbitos perinatais nas 2ª ed. Porto Alegre: Artes Médicas; 1996. p. 424-38.
gestantes com DMG29. Não tivemos nenhum caso 6. Bertini AM. Diabetes mellitus e gravidez. In: Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia.
Com estes resultados preliminares, consi- Tratado de obstetrícia. São Paulo: Atheneu; 2000.
deramos que a glibenclamida e a acarbose podem representar alternativas terapêuticas promisso- 7. Homko CJ, Reece EA. Ambulatory care of the ras para o tratamento do DMG. A glibenclamida pregnant woman with diabetes. Clin Obstet controlou a glicemia na maioria das pacientes e foi mais eficiente que a acarbose, mas ambas fo- 8. Aberg A, Rydhstroem H, Frid A. Impaired glucose ram menos eficientes que a insulina. A gliben- tolerance associated with adverse pregnancy Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(8): 461-6 Silva JC, Taborda W, Becker F, Aquim G, Viese J, Bertini AM outcome: a population-based study in southern 21.Coustan DR, Berkowitz RL, Hobbins JC. Tight Sweden. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):77-83.
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Source: http://www.kleberpersonal.com.br/artigos/artigo_153.pdf