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ENRICO FERREIRA MARTINS DE ANDRADE
ESTUDO CLÍNICO DO GINSENG NO TRATAMENTO DA
DISFUNÇÃO ERÉTIL HUMANA.
SÃO PAULO
ENRICO FERREIRA MARTINS DE ANDRADE
ESTUDO CLÍNICO DO GINSENG NO TRATAMENTO DA
DISFUNÇÃO ERÉTIL HUMANA.
ORIENTADOR:
Prof. Dr. Joaquim Francisco de Almeida Claro
COORDENADOR:
Prof. Dr. Agnaldo Pereira Cedenho
SÃO PAULO
Andrade, Enrico Ferreira Martins de
ESTUDO CLÍNICO DO GINSENG NO TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO
ERÉTIL HUMANA / Enrico Ferreira Martins de Andrade.--São Paulo, 2003.
ix, 44p.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista
de Medicina. Programa de Pós-graduação em Urologia.
Título em inglês: Clinical study of ginseng in treatment of human erectile
dysfunction
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina
Departamento de Cirurgia
Disciplina de Urologia
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Enio Buffolo
Chefe da Disciplina:
Prof. Dr. Valdemar Ortiz
Coordenador do Curso de Pós-graduação:
Prof. Dr. Agnaldo Pereira Cedenho
ENRICO FERREIRA MARTINS DE ANDRADE
ESTUDO CLÍNICO DO GINSENG NO TRATAMENTO
DA DISFUNÇÃO ERÉTIL HUMANA.
Presidente da banca: Prof. Dr._____________________________ Prof. Dr. ______________________________________________ Prof. Dr. ______________________________________________ Prof. Dr. ______________________________________________ Dedicatória
Aos meus pais, EDWARD e RUTE, que sempre estiveram ao meu
lado, com abdicação, levando-me a acreditar em meus sonhos e KELLY, minha esposa, minha eterna incentivadora,
compartilhando dos mesmos ideais e das conquistas já realizadas. Ao meu querido filho, CAIO, que aumentou o amor e felicidade no
meu coração, desejo estar sempre ao seu lado, ajudando-o a crescer e se tornar no futuro, um homem de bem. À minha irmã, PRISCILA, que me inspira e demonstra na sua
simplicidade e inteligência, os destinos a serem seguidos por mim. Ao Prof. Dr. Joaquim Francisco de Almeida Claro, Chefe do
Grupo de Disfunção Erétil da Disciplina de Urologia da UNIFESP e orientador deste estudo; pela amizade e de ter acreditado em meu potencial há alguns anos, me incentivando durante toda a elaboração deste trabalho e principalmente pelo exemplo de Ao Prof. Dr. Miguel Srougi, Professor Titular da Disciplina de
Urologia da UNIFESP, por sua genialidade de colocar em prática Agradecimentos
Os meus sinceros agradecimentos a todos que me auxiliaram e incentivaram na realização deste trabalho, em especial: Ao Prof. Dr. Agnaldo Pereira Cedenho, pela atenção e apoio
dispensados a todos os pós-graduandos, bem como pela determinação empenhada na Coordenação do Programa de Pós- Ao Prof. Dr. José Elêrton Secioso de Aboim, pela amizade e
incentivo na realização deste projeto. À Profa. Dra. Priscila Maria de Andrade Borra, minha irmã, pela
orientação e incentivo na confecção desta tese. Ao Prof. Dr. Archimedes Nardozza Jr., pelo incentivo constante na
Ao Prof. Dr. Kyung Koo Han, pela idéia e inestimável colaboração
À Profa. Dra. Ana Amélia Benedito Silva, pela orientação durante
Aos amigos Prof. Dr. Ricardo Carneiro Borra, Dr. Leonardo Eiras
Messina, Dr. Gustavo Alarcon Pinto, Dr. Frederico Vilella de
Oliveira e a Dra. Maria Cristina Romualdo, pelos momentos
agradáveis compartilhados na elaboração deste estudo. As enfermeiras Ana Silvia Homenko e Ana Claudia Strazzeri,
pelo tratamento carinhoso dispensado aos pacientes. A Suzi Fonseca, Denise Queiroz, Silvio da Silva e Raquel Alves
de Souza Misuta, pela simpatia e boa vontade sempre presentes
Aos demais colegas, professores e funcionários da Disciplina de
Urologia da UNIFESP, pelo ambiente fraterno e cordial. Aos pacientes, razão de ser deste estudo, o meu respeito e eterna
1 INTRODUÇÃO
O Ginseng Vermelho Coreano (GVC) ou Panax ginseng constitui-se um fitoterápico dos mais utilizadas na Medicina tradicional Chinesa. Sua raiz, que curiosamente tem formato semelhante ao do corpo humano, é utilizada como terapêutica desde o século 43 a.C, com relatos no antigo livro de Medicina Chinesa - Sheng-nong Bem -cao Jing. A planta cresce espontaneamente nos vales montanhosos da Ásia, de onde é originária. Há várias espécies do gênero Panax, mas para efeitos medicinais apenas há interesse no Panax ginseng e no Panax quinquefolius, este, porém, com menor teor ginsenosídeos, que são os principais responsáveis pelos princípios ativos medicinais em relação ao A Medicina Chinesa atribui-lhe diversos efeitos, como: aumentar o fluxo sangüíneo aos órgãos, estimular a resposta imunológica, melhorar a memória e ter propriedades afrodisíacas; ativando, de um modo geral, a energia vital tão São necessários pelo menos seis anos para que a raiz do ginseng atinja a maturidade necessária, de forma que, ao ser colhida, forneça o máximo de substâncias ativas. É importante que os ginsenosídeos compostos ativos estejam presentes na raiz, devendo esta ser utilizada incluindo as finas raízes laterais, onde a concentração destes é maior. Análises farmacológicas do extrato GVC evidenciaram a presença de saponinas de triterpenos, também denominadas de ginsenoides, além de sesquiterpenos, polissacáridos, compostos azotados, óleos essenciais, e ainda outros compostos como ácidos graxos, hidratos de cabono e compostos aromáticos. As saponinas são classificadas em três grandes grupos: o panaxadiol, panaxatriol e ácido oleanólico. Até o momento, conhecemos 31 subtipos de ginsenosídes e a combinação destes resultará em efeitos sedativos ou estimulatórios do ginseng (TACHIKAWA et al, 1999). Atualmente, o consumo desta raiz está relacionado no tratamento de sintomas de doenças endócrinas, gastrointestinal e cardiovascular. Dados da literatura evidenciam que os ginsenoides subtipos Rb1, Rg2, Rg3 e Ro são os principais responsáveis pelos efeitos sedativos pois agem no sistema nervoso central. O ginsenoide-Rg2 reduz a secreção de catecolaminas como γ-aminobutírico pelas células cromatofins na adrenal de bovinos, estimulada pela acetilcolina. Entretanto, outros estudos mostraram que alguns peptídeos e proteínas também são responsáveis pela a atividade farmacológica Em estudos clínicos a administração oral do GVC demonstrou a cura de úlceras gástricas, consideradas antes intratáveis pelos fármacos tradicionais, em pac ientes com Diabetes mellitus e com Síndrome de Werner (KANZAKI et al, 1998). Outros benefícios observados, com o uso do GVC, foram: diminuição de níveis pressóricos em pacientes com hipertensão essencial, melhoras no que se refere à fadiga, vida sexual e insônia (HAN et al, 1998). O estudo experimental realizado por KIM e col., em 1998, demonstrou que o GVC provoca um aumento do oxido nítrico, induzindo o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso de coelhos, por ativação do sistema L- demonstraram que há efeito do GVC na musculatura lisa do corpo cavernoso de coelhos, provocando efeito positivo na ereção peniana (CHOI et al, em MURPHY et al, 2002 demonstrou que o tratamento com GVC potencializa a libido e a performance sexual nos ratos, por aumento do óxido nítrico no músculo liso do corpo cavernoso e também por ter ação no sistema nervoso central, onde diretamente provoca inibição da secreção de prolactina, Deste modo vislumbrou-se o potencial uso, de tal raiz, no tratamento da 1.2 Epidemiologia da Disfunção Erétil Apesar de não ser uma patologia que ameace a vida, a Disfunção Erétil (DE) é responsável por um significativo e profundo comprometimento da qualidade de vida do homem e de suas parceiras (MELLINGER e WEISS, 1992). Pode-se defini-la como a incapacidade em se obter ou manter uma rigidez peniana adequada que permita uma relação sexual satisfatória (NIH, Os dados de prevalência da DE na literatura variam de acordo com a classificação do grau de disfunção; se computados apenas os casos severos, há de 10 a 20 milhões de homens afetados nos Estados Unidos da América, porém, considerando também a DE de grau “mínimo”, este número aumentaria para 30 milhões (NIH, 1992). Na América Latina estima-se que aproximadamente 10 milhões de homens necessitem de tratamento para Outro aspecto relevante da DE é o seu impacto econômico, nos Estados Unidos da América, no ano de 1985, a queixa de tal patologia foi responsável por 400 mil consultas ambulatoriais e cerca de 30 mil internações hospitalares, resultando num custo total de US$ 148 milhões (FELDMAN, GOLDSTEIN, Com o conhecimento adquirido nos últimos 20 anos, o tratamento da DE vem abandonando o empirismo que o caracterizou durante décadas. Atualmente dispõe-se de um vasto número de opções entre medicamentos orais, intrauretrais, intracavernosas, dispositivos de ereção (vacuoterapia) e tratamento cirúrgico (prótese peniana). A escolha do tratamento dependerá da severidade do quadro, que traduz as reais condições do tecido erétil peniano. Apesar da condição normal do pênis ser, o estado de flacidez, a ereção peniana é foco de atenção há séculos, mas apenas nos últimos vinte anos que os mecanismos da ereção vem sendo estudados de forma mais profunda, com importante contribuição da biologia molecular (CHRIST e MELMAN, 1997). O tecido cavernoso do pênis pode ser comparado a uma esponja, composto por redes de espaços lacunares intercomunicantes revestidos por endotélio vascular e separados por trabéculas, que contém feixes de músculo liso num arcabouço de colágeno, elastina e fibroblastos. O arcabouço fibroelástico é na verdade um prolongamento da túnica albugínea que envolve o tecido erétil em toda a sua extensão (GOLDSTEIN, MEEHAN, ZAKHARY et al, 1982; GOLDSTEIN, MECHAN, MARROW et al, 1985; ANDERSSON e CHRIST e MELMAN (1997) demonstraram que no estado flácido a musculatura lisa peniana encontra-se contraída. O fluxo sangüíneo segue preferencialmente das artérias cavernosas, passando pelos pequenos vasos nutridores das trabéculas, até as veias emissárias e conseqüentemente para fora do pênis. A ereção é caracterizada pelo relaxamento do músculo liso. Nesta fase o fluxo sangüíneo é modificado ao nível do corpo cavernoso, e segue a partir das artérias cavernosas e arteríolas nutridoras através das artérias helicoidais para os sinusóides. Durante a flacidez, o fluxo sangüíneo peniano é de 5 ml/min e a pressão não superior a 8 mmHg, porém na fase de ereção, o fluxo aumenta para cerca de 50-80ml/min e a pressão atinge níveis próximos da pressão arterial sistólica. A ereção é um fenômeno neurovascular sob controle psicológico, que envolve aumento do fluxo arterial, aumento da resistência venosa e relaxamento dos espaços sinusoidais (LUE, 1997). ANDERSSON e WAGNER (1995); RAJFER (1997); SAENZ DE TEJADA (1996); LUE (1992) e CHRIST (1995) demonstraram que são necessários três eventos de ordem vascular, para o início e manutenção da ereção: 1. Aumento do influxo sangüíneo arterial para os corpos cavernosos, decorrente da vasodilatação arterial mediada por estímulos dos nervos erigentes (Sacral 2 - Sacral 4) e por fibras não-adrenérgicas e não-colinérgicas (NANC), cujo neurotransmissor é o óxido nítrico. De acordo com os estudos de RAJFER, ARONSON, BUSH et al, (1992) e BURNETT (1997) o óxido nítrico é o neurotransmissor mais importante durante a ereção, pois promove o relaxamento das fibras musculares lisas por ativação do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), o qual controla as trocas iônicas de sódio e potássio 2. Relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso. Nesta etapa há participação dos nervos parassimpáticos (Sacral 2 - Sacral 4) e do endotélio dos sinusóides que também liberam óxido nítrico. As células musculares lisas apresentam canais intercelulares chamados de gap junctions, que permitem uma continuidade parcial do citoplasma entre células adjacentes. Fato este, facilita a troca de íons potássio e cálcio e moléculas mensageiras secundárias como o inusitol trifosfato, adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e monofosfat o de guanosina cíclico (GMPc). Os canais intercelulares apresentam papel importante na ativação de uma resposta sincronizada neste tecido, pois o 3. Diminuição do retorno venoso, mantendo, desta forma, o sangue no interior dos corpos cavernosos. Isto é obtido pela integridade das túnicas que envolvem os corpos cavernosos e principalmente pelo relaxamento completo das fibras musculares lisas, que permitem uma compressão sobre a túnica albugínea pelos sinusóides repletos de sangue (mecanismo veno-oclusivo), impedindo o fluxo de saída e mantendo o estado erétil. A detumescência é determinada pela contração da musculatura lisa através de estímulo adrenérgico que também atua sobre as artérias penianas, diminuindo seu calibre (SAENZ DE TEJADA, 1996). A endotelina I, assim como o óxido nítrico, é liberado pelo endotélio, mas ao contrário deste, determina contração intensa e prolongada da musculatura lisa (CHRIST, LERNER, KIM et 1.4 Etiologia e Fisiopatologia da Disfunção Erétil A DE decorre, geralmente de um processo multifatorial, onde muitas causas podem estar envolvidas simultaneamente (MELMAN e GINGELL, 1999). A disfunção erétil é um sintoma de várias condições clínicas e apesar de aumentar progressivamente com a idade, não é uma conseqüência inevitável Causas neurológicas, vasculares ou endócrinas, podem determinar a DE, devido à alterações desencadeadas na estrutura microscópica do tecido muscular liso e também por afetar eventualmente o componente psicológico do Em estudos populacionais, observou-se que homens com Diabetes mellitus (28%), com cardiopatia (39%) e com hipertensão (15%) apresentavam maior probabilidade de desenvolver DE, se comparado com a amostra como um todo (9,6%). Neste mesmo estudo, evidenciou-se que drogas como hipoglicemiantes, anti-hipertensivos, vasodilatadores e drogas cardíacas associavam-se a maiores índices de disfunção erétil (FELDMAN, GOLDSTEIN, Detectou-se uma probabilidade de 1,8 vezes maior de um tabagista desenvolver disfunção erétil que um não fumante (MANNINO, KLEVENS e A base etiológica da DE encontra-se relacionada a alterações primárias do músculo liso cavernoso, uma vez que seu tônus regula todas as etapas da As fibras musculares lisas do corpo cavernoso contribuem para a firmeza da ereção, aumentando a pressão intracavernosa muito além do determinado somente pelo fluxo sangüíneo arterial (GOLDSTEIN, MEEHAN, ZAKHARY et al, 1982 e JEVITCH, KHAWAND e VIDIC 1990). O comprometimento funcional das fibras musculares lisas pode resultar de fatores como hipertensão arterial, hiperlipidemia, tabagismo e Diabetes mellitus. Estas condições determinam um processo arteriosclerótico que pode comprometer, além da função, a viabilidade das células musculares lisas e levando a uma diminuição da sua quantidade (LUE, 1997). Em estudos de quantificação de fibras musculares lisas, observou-se uma diminuição em pacientes com DE, quando comparados com indivíduos normais (WESPES, Além dos fatores previamente mencionados, demonstro-se que o decréscimo no número de fibras musculares lisas é decorrente também do próprio envelhecimento (WESPES, GÓES e SCHULMAN, 1992). Por outro lado. em um estudo comparando a proporção de fibras musculares lisas entre indivíduos jovens (18 a 26 anos) e idosos (70 a 100 anos), sem doenças crônicas. Não encontrou diferença significante entre os grupos. Concluiu-se que na ausência de fatores, com possível repercussão vascular, a proporção de músculo liso cavernoso é equivalente entre jovens e idosos (TELÖKEN, Considera-se a possibilidade da degeneração do corpo cavernoso ser programada geneticamente, entretanto, além do envelhecimento. estas alterações seriam aceleradas quando houvesse concomitante exposição a fatores de risco vascular, com grande potencial aterosclerótico (PADMA 1.6 Avaliação Diagnóstica da Disfunção Erétil Segundo o I Consenso Brasileiro de Disfunção Erétil (SBU, 1998), orienta que se deva realizar uma avaliação mínima, com a obtenção da anamnese mais completa possível, exame físico e solicitação de exames complementares como: glicemia de jejum, colesterol total e frações, testosterona total ou livre e prolactina, em todos os pacientes. A história clínica e o exame físico quando bem realizados apresentam sensibilidade de 95% e especificidade de 50%. Com o advento de inventários sexuais, além de se firmar um diagnóstico pode-se graduar de forma subjetiva a disfunção erétil (BRODERICK, 1999). Foi criado o índice internacional de função erétil (IIEF), sendo este utilizado amplamente na avaliação inicial e na resposta a tratamentos instituídos, principalmente a sua forma resumida, que aborda o domínio da função erétil, chamado de IIEF-5 (ROSEN, O teste de ereção fármaco-induzida pode avaliar de forma indireta as condiç ões vasculares e a integridade do mecanismo veno-oclusivo que é determinado pelo relaxamento pleno das fibras musculares lisas, obtido com a utilização de uma droga vasoativa intracavernosa. (SAENZ DE TEJADA, 1992). Atualmente, a droga a qual é considerada de escolha é a prostaglandina E1 (PGE1) devido aos menores índices de complicações (MONTAGUE, BARADA, BELKER et al, 1996). As respostas podem ser avaliadas de forma objetiva (com uso do rigidômetro) ou de forma subjetiva através de escala padronizada de resposta (OATES, PICKARD, POWELL et al, 1995). O teste de ereção fármaco-induzida deve ser reservado aos pacientes que não respondam ou apresentem contra-indicação para testes terapêuticos com drogas orais (MONTAGUE, 1999 e BRODERICK, 1999). Este teste de ereção fármaco- induzida apresenta índices de resultados falso-negativos em torno de 40% O exame de duplex ultra-som permite um estudo do fluxo arterial para o pênis de forma pouco invasiva, pois é necessário um estímulo, com drogas vasoativas intracavernosas. O exame tem valor na verificação do pico da velocidade do fluxo sistólico para diagnóstico da normalidade das artérias cavernosas. Os valores de referência não são padronizados, no entanto o valor mais aceito é de 25 cm/s (JARROW, 1998; BRODERICK, 1998; QUAM, KING, JAMES et al, 1989; IACONO, BARRA e LOTTI, 1993; RHEE, OSBORN e WITT, 1995; GOVIER, ASASE, HEFTY et al, 1995) O valor de outros parâmetros do duplex ultra-som na avaliação da disfunção erétil como velocidade diastólica final e índice de resistividade ainda são controversos na literatura (LUE, HRICAK, MARICH et al, 1985; LOPEZ, ESPELAND e JAROW, 1991; MEULEMAN e DIEMONT, 1995). 1.7 Tratamento Oral da Disfunção Erétil Apesar da condição normal do pênis ser o estado de flacidez, a ereção peniana é foco de atenção há séculos, mas apenas nos últimos 20 anos que os mecanismos da ereção vem sendo estudados de forma mais profunda, com importante contribuição da biologia molecular (CHRIST e MELMAN, 1997). Devido ao avanço nos conhecimentos sobre a fisiopatologia e terapêutica da disfunção erétil, existem atualmente, muitas opções válidas de tratamento que irão depender da gravidade das queixas, presença de contra- indicações ou intolerância ao tratamento propos to, preferência do paciente e Após os estudos de LUE (1990), enfatizando a importância do tratamento precoce, há uma tendência atual, em oferecer ao paciente uma opção eficaz de tratamento, baseada, principalmente nas respostas das drogas em relação às várias classes de medicamentos. Boas respostas têm sido obtidas com o uso de medicações orais, ficando o uso de métodos mais invasivos para os casos não respondentes. O cloridrato de ioimbina é uma droga oral que, apesar de muito utilizada, apresenta controvérsias em relação à eficácia, quando comparada ao placebo em estudos clínicos. No entanto em uma revisão sistemática da literatura, concluíram que a ioimbina apresenta eficácia significantemente maior do que o placebo. As respostas positivas variaram de 34% a 73% para a ioimbina e de 9% a 28% para o placebo. O seu mecanismo de ação é o antagonismo dos receptores alfa-2 adrenérgicos. A dose padrão utilizada é de 5,4 mg, três vezes ao dia. A droga deve ser utilizada por indivíduos normotensos. Os efeitos colaterais ocorrem em 10% a 30%, incluindo: agitação, ansiedade, cefaléia, aumento nos níveis pressóricos e distúrbios gastrointestinais. (BROCK, 1998 e O cloridrato de sildenafil, vem apresentando, dentre as opções de tratamento oral, as melhores respostas clínicas. A eficácia varia de 50% a 89% nos vários estudos com esta droga. No entanto apresenta como contra indicação absoluta o uso concomitante de nitratos pelo paciente. Além disso, deve ser usada com cautela em indivíduos com doença coronariana severa, pelo risco de não tolerarem o esforço físico desencadeado pela atividade sexual. Os efeitos colaterais descritos com maior freqüência são: cefaléia (16%), rubor cutâneo (10%), dispepsia (7%), conges tão nasal (4%) e alterações visuais (3%) que devem -se em parte a influência da droga sobre o metabolismo das fosfodiesterases, presentes em vários sistemas orgânicos. O mecanismo de ação do sildenafil é a inibição seletiva da fosfodiesterase tipo 5, que é mais freqüente no tecido erétil peniano. Desta forma inibe-se a degradação do GMP cíclico e aumenta-se a duração do relaxamento das fibras musculares lisas que mantém a ereção após o estímulo erótico. (BROCK, 1998 e MALLOY e Novas drogas inibidoras da fosfodiesterases estão sendo testadas, como o vardenafil1 e o tadalafil2 (PORST et al, 2002 e PORST et al, 2002). O mesilato de fentolamina é outra droga para uso oral disponível no mercado. Seus resultados clínicos são mais modestos que o sildenafil, apresentando cerca de 20% de vantagem sobre as respostas obtidas com placebo. Obteve-se 62% de sucesso com a droga contra 42% com placebo em ensaio realizado no México. Em estudo conduzido na Alemanha, foram observados 40% de sucesso com fentolamina na dose de 40mg, 48% na dose de 80mg e 17% com placebo. Nos Estados Unidos da América foi encontrada eficácia de 34% com 40mg de fentolamina versus 21% com o placebo. O efeito colateral mais relatado é a congestão nasal, em 4,2%. Hipotensão arterial também pode ocorrer. O mesilato de fentolamina age através do antagonismo dos receptores 1 e 2 alfa-adrenérgicos. (BROCK, 1998 e MALLOY e WESSELLS, 1999) A dose preconizada é de 40mg, 30 minutos antes das Outras drogas para tratamento oral são: apomorfina, trazodona, delaquamine e L-arginina (BROCK, 1998). As drogas orais são indicadas para pacientes, com grau de DE moderada a leve. (GOLDSTEIN, 1998). Pacientes que não respondam ao tratamento oral ou apresentem contra-indicações, podem ser tratados com uso de drogas vasoativas, em particular, a prostaglandina E1, sob via intra-cavernosa ou intra-uretral, com êxito de 80% e 64% respectivamente. (MALLOY e WESSELLS, 1999). As próteses penianas seriam as formas mais invasivas de tratamento, sendo reservadas para os casos mais graves quando as demais formas de tratamento mostram -se ineficazes. (MULCAHY, 1999). KEARSE e col., (1996) observaram 85%, 83% e 91% de satisfação aos 3 meses, 1 ano e 2 anos de seguimento pós-implante. HOLLOWAY e FARAH (1997) em um seguimento médio de 42 meses encontraram 85% de satisfação global dos pacientes e O tratamento oral é a forma preferida pelo paciente. Novos estudos estão em andamento para o desenvolvimento de drogas mais eficazes e com Relatos na literatura indicam que o GVC potencializa a libido por inibir a secreção de prolactina e, também, melhora a performance sexual devido ao aumento do óxido nítrico no músculo liso do corpo cavernoso em ratos (Murphy Deste modo, o uso potencial do GVC no tratamento da DE representa Propusemo-nos a avaliar o benefício do Ginseng Vermelho Coreano na disfunção erétil humana, pela análise da variação do índice internacional de função erétil, nas questões referentes ao domínio da disfunção erétil Selecionamos pacientes portadores de disfunção erétil de grau moderado a leve e leve, que correspondem à pontuação entre 13 a 24 do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF), correspondente às questões referentes ao domínio da função erétil: 1,2,3,4,5 e 15 (Rosen et al, 1997). Assistidos no Setor de Disfunção Erétil, da Disciplina de Urologia do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo - Escola de Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), no período de março de 2000 até outubro de 2000, para participarem da pesquisa; após serem informados sobre a mesma, concordarem e as sinarem o termo de consentimento aprovado pelo comitê de Ética Médica da UNIFESP-EPM. O grupo de voluntários foi formado por 60 pacientes, com idades acima Grupo ginseng-teste (grupo G) - formado por 30 pacientes que receberam cápsulas de Ginseng Vermelho Coreano (GVC) 3 g/dia. (Companhia de Grupo placebo-controle (grupo P) - composto por 30 pacientes tratados com A duração do estudo foi de 12 semanas e o sistema utilizado foi o duplo- 1. Pacientes com escore total do IIEF-5 entre 13 e 24 do índice internacional de função erétil (IIEF), que correspondem ao grau moderado a 2. Os pacientes realizarão todos os exames de rotina, inclusive exames para prevenção de câncer de próstata através da anamnese e exame físico. 3. Dosagem inicial e final do estudo de: prolactina, testosterona total, glicemia de jejum, colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol e triglicérides. Todos fizeram o acompanhamento clínico, respondendo ao IIEF-5 (as cinco primeiras perguntas da função erétil peniana e a pergunta 15, que corresponde à satisfação com a ereção), para caracterizar o grau de impotência no início do tratamento, retornando a cada 4 semanas até o término A pontuação das visitas: 1(inicial), 2(após 4 semanas), 3(após 8 semanas) e 4 (final após 12 semanas), foram contabilizadas e também somadas individualmente para obtermos o escore total (somatória da pontuação das perguntas 1,2,3,4,5 e 15). Estes valores foram utilizados para verificar e comparar os resultados entre os grupos e entre as visitas. As variáveis deste estudo foram analisadas através da Análise de Variância de 2 fatores (grupo: placebo e ginseng, nas visitas:1, 2, 3 e 4) - ANOVA. Quando necessário, foi aplicado o teste de Tukey de comparações múltiplas. Em todos os testes, fixou-se em 0,05 ou 5% ( < 0,05 ) o nível de Foi verificada uma distribuição normal dos dados e homogeneidade de Foram avaliados 96 pacientes com queixas de disfunção erétil, sendo que 60 pacientes (62,5%) atendiam aos critérios de inclusão do estudo. Os grupos foram formados aleatoriamente por sorteio, com estes 60 pacientes. Sendo que 39 pacientes (65%), incluíram -se na pontuação de disfunção erétil moderada a leve (escore de 13 a 18) e 21 pacientes (25%) estavam com a pontuação de disfunção erétil leve (escore de 19 a 24). No grupo G, com 30 pacientes, que receberam a medicação ginseng, a idade variou de 26 a 70 anos (média de 52,6 anos). No grupo P, que recebeu placebo, com 30 pacientes, a idade variou de 34 a 67 anos (média de 54,3 O tempo de história de disfunção erétil, variou de 6 a 288 meses no grupo G (média de 42,3 meses) e no grupo P de 6 a 288 meses (média de 46,2 A graduação do domínio da função erétil do IIEF, variou de 13 a 23 pontos no grupo G (média de 16,4 pontos), e no grupo P a graduação variou de As características dos pacientes quanto à idade, tempo de disfunção erétil e escore total do domínio de função erétil do IIEF, estão apresentadas no Completaram o estudo, 27 pacientes de cada grupo, num total de 54 pacientes (90%). Os 6 pacientes, que deixaram ao estudo, foi pelo motivo destes, não conseguirem acompanharem ao protocolo. As patologias associadas à disfunção erétil como hipertensão arterial, mellitus e infarto agudo do miocárdio, foram encontradas respectivamente nas porcentagens, no grupo G: 47,3%, 21% e 10,5% e no grupo P: 65%, 30% e 15%. Os fatores de riscos, tabagismo e etilismo, foram respectivamente encontrados: grupo G: 36,8% e 10,5% e no grupo P: 40% de No grupo que recebeu placebo, não foram verificadas alterações estatisticamente significativas, ao longo das visitas, para todas as questões Quanto à pergunta 1 do IIEF, observa-se que não há diferença estatisticamente significativa entre os grupos, nem entre as visitas. (tabela 2). O grupo que recebeu GVC, apresentou um aumento estatisticamente significativo (p<0,05) na pergunta 2 do IIEF, tanto na visita 3 quanto na visita 4, quando comparada com a visita 1. (tabela 3) Na pergunta 3 do IIEF, o grupo tratado com GVC, apresentou um aumento estatisticamente significativo (p<0,05) na visita 2 e na visita 4, quando comparada com a visita 1. Além disso, neste memo grupo apresentou valores estatisticamente maiores que os do grupo placebo, na visita 2 e na visita 4. A pergunta 4 não apresentou diferenças entre os grupos em nenhuma das visitas. Entretanto, no grupo G, houve um aumento (p<0,05) nos valores do escore desta questão, em todas as visitas quando comparados com a visita 1. O grupo que recebeu GVC, apresentou um aumento estatisticamente significativo (p<0,05) nos valores da pergunta 5 em todas as visitas, quando Semelhante a questão 5, os valores médios da pergunta 15 do IIEF, também apresentaram, no grupo G, aumentos estatisticamente significativos (p<0,05), em todas as visitas, quando comparados com a visita 1. (tabela 7) Finalmente, no escore total, no grupo tratado com GVC, houve um aumento estatisticamente significativo em todas as visitas em relação à visita 1. Na visita 2 e na visita 4 os valores do escore total foram estatisticamente Apenas nos valores de prolactina, do grupo que recebeu GVC, apresentou valores estatisticamente menores (p<0,05) do que aqueles do grupo P, tanto no início quanto no fim do tratamento. Não verificando alterações nos valores de testosterona, colesterol total e suas frações. (tabelas : 9, 10, 11, 12 e Tabela 1- PATOLOGIAS E FATORES DE RISCOS ASSOCIADOS À DISFUNÇÃO ERÉTIL. Patologias Associadas
G - grupo ginseng P - grupo placebo N - número de casos Tabela 2 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 1 DO IIEF NAS 4 VISITAS. * p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 3 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 2 DO IIEF NAS 4 VISITAS. * p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 4 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 3 DO IIEF NAS 4 VISITAS.
* p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 5 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 4 DO IIEF NAS 4 VISITAS. * p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 6 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 5 DO IIEF NAS 4 VISITAS.
* p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 7 - AVALIAÇÃO DA PERGUNTA 15 DO IIEF NAS 4 VISITAS. * p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 8 - AVALIAÇÃO DO ESCORE TOTAL DO IIEF NAS 4 VISITAS.
* p<0,05, difere da visita 1 no correspondente grupo (teste de Tukey);
+ p<0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey);
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey);
(dados expressos como média ± dp)
Tabela 9 - AVALIAÇÃO DA TESTOSTERONA TOTAL NA VISITA 1 E VISITA 4. + p < 0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey) ,
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey)
(dados expressos como média±dp)
Tabela 10 - AVALIAÇÃO DA PROLACTINA NA VISITA 1 E VISITA 4. 8,2±2,8+
8,0±2,0+
+ p < 0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey)
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey)
(dados expressos como média ±dp)
Tabela 11 - AVALIAÇÃO DO COLESTEROL TOTAL NA VISITA 1 E VISITA 4. + p < 0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey),
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey)
(dados expressos como média±dp)
Tabela 12 - AVALIAÇÃO DO COLESTEROL HDL NA VISITA 1 E VISITA 4. + p < 0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey),
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey)
(dados expressos como média ±dp)
Tabela 13 - AVALIAÇÃO DO COLESTEROL LDL NA VISITA 1 E VISITA 4. + p < 0,05, difere do grupo Placebo na correspondente visita (teste de Tukey),
ns - diferença não-significativa (teste de Tukey)
(dados expressos como média±dp)


5 DISCUSSÃO
A disfunção erétil é uma doença comum, e sua incidência esta em crescimento, devido ao aumento da longevidade; onde prevalecem doenças degenerativas, e um maior desgaste do físico e stress associado ao estilo de No tratamento da disfunção erétil, estão disponíveis duas modalidades As terapias incluem medicamentos e atualmente disponível, o tratamento cirúrgico, incluindo a reconstrução vascular, e a implantação de próteses penianas. Recentemente a auto-aplicação de substâncias vasoativas como a prostaglandina E1, tem se tornado mais usual. Os medicamentos orais não eram tão popularmente aceitos como as outras modalidades terapêuticas, até o surgimento do sildenafil. Porque a ioimbina, apomorfina e a trazodona, tinham eficácia terapêutica insatisfatória e efeitos colaterais desfavoráveis (MORALES, HEATON, JOHNSON e ADAMS, O Ginseng Vermelho Coreano (GVC) tem sido reconhecido como um tônico e afrodisíaco no Oriente desde os nossos antepassados, sem registro de complicações associadas a esta substância. No Oriente CHOI, SEONG e RHA (1995), foram realizados os primeiros estudos clínicos para verificar os efeitos do consumo do GVC em pacientes com disfunção erétil, mas não havia ainda a padronização do IIEF, para a CHOI, XIN e CHOI (1998), comprovaram in vitro que o GVC, exerce efeito relaxante no tecido do corpo cavernoso de coelhos, em doses A ereção peniana necessita de uma boa coordenação dos sistemas vascular, endócrino e neurológico, suprindo o orgão sexual masculino. O estímulo pode ser central com origem na estimulação local, e assim provocando uma elevação na pressão sanguínea intracavernosa preenchendo a estrutura sinusoidal do tecido cavernoso peniano. CHOI, RHA e CHOI (1999), comprovaram em experimentos que a administração de GVC por longo tempo, provocam aumento da pressão intracavernosa. Isto sendo decorrente do complexo efeito do GVC sobre os vários sistemas, vascular, endócrino e neurológico da funcionalidade do pênis. BREKHMANN e DARDYMOV (1969), descreveram que o ginseng é uma substância que não tem efeito fisiológico prejudicial. Isto também se comprovou no nosso estudo, pois não tivemos efeitos colaterais. HAH, KANG e KANG (1978), comprovaram que o GVC está envolvido na dilatação vascular periférica, reduzindo a resistência periférica, a qual tem melhora na circulação periférica. Para descobrir o efeito do ginseng na disfunção erétil, foram usados modelos de animais capazes de simular a disfunção erétil associado ao Diabetes mellitus ou a hipercolesterolemia. O relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso requer a ação do fator de relaxamento do endotélio ou do óxido nítrico (NO). TEJADA, KIM e RAJFERA (1989), demonstraram que a acetilcolina, facilita a produção e a disponibilização do óxido nítrico. Assim a liberação do óxido nítrico ativa a guanil-ciclase no citoplasma do célula do músculo liso, produzindo o cGMP, que é a atual molécula responsável pelo relaxamento do músculo liso. CHEN e LEE (1995), propuseram que GVC tem efeito relaxante no m úsculo liso vascular e este relaxamento está associado com liberação do O estudo experimental realizado por KIM et al, 1998, demonstrou que o GVC provoca um aumento do oxido nítrico, induzindo o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso de coelhos, por ativação do sistema L- Podemos assim, considerar a existência do efeito do GVC sobre o mecanismo de ereção peniana. Em nosso estudo realizado, tentamos comprovar os efeitos do GVC sobre a melhora clínica na disfunção erétil peniana. Demonstrando esta melhora pela comparação de escore clínico do em relação aos dois grupos; quanto à idade, o tempo de queixa de disfunção erétil e a média de escore total inicial. Durante o tratamento verificamos uma melhora significativa no escore dos pacientes que receberam o GVC, nas questões 2, 3, 4, 5 , 15 e no escore total do IIEF quando comparamos o início do tratamento ao término do tratamento, em relação ao grupo que recebeu o placebo. Em relação aos exames laboratoriais não verificamos alterações nos resultados em relação aos dois grupos, demonstrando assim que o uso do GVC não provoca alteração nos níveis de testosterona total, prolactina e colesterol (total, LDL e HDL), portanto a melhora da ereção não poderia ser explicada por tal fato. Este resultado difere de MURPHY et al, (2002) em que demonstraram o tratamento com GVC potencializando a libido e a performance sexual nos ratos por ter ação no sistema nervoso central, onde diretamente provocaria a inibição da secreção de prolactina, aumentando assim a libido dos ratos. Esta divergência de resultados, poderia ser explicada pelo curto espaço de tempo de utilização do GVC e pelo modelo animal empregado por MURPHY Acreditamos que o presente trabalho contribuiu para o estudo da eficácia do GVC em pacientes portadores da disfunção erétil, proporcionando uma confirmação dos efeitos benéficos desta substância de uso tradicional e milenar O Ginseng Vermelho Coreano mostrou-se eficaz no tratamento de pacientes portadores de disfunção erétil de graus leve e moderada a leve, segundo os parâmetros estudados pelo Índice Internacional de Função Erétil. QUADRO 1 – IDADE, TEMPO DE DISFUNÇÃO ERÉTIL E ESCORE TOTAL DO IIEF NO INÍCIO DO ESTUDO. Tempo de Disfunção Erétil Escore Total Inicial
G - grupo ginseng
P - grupo placebo


IIFE- Índice Internacional de Função Erétil Nome:_________________________________________ Data:________________ Responda as seguintes questões da forma mais próxima da realidade. Ao responder. Considere as seguintes definições: 1- Atividade sexual: Inclui penetração carícias preliminares e mastrubação. 3- Estímulo sexual: preliminares com a parceira ver filmes ou revistas eróticas 4- Ejaculação: saída de sêmen ( ou a sensação) 1) Quantas vezes você foi capaz de ter uma ereção durante a atividade
4-muitas vezes ( mais da metade das vezes) 2) Quando você teve ereções com estímulo sexual. Com que freqüência
estas ereções foram rígidas o suficiente para permitir a penetração?
4-muitas vezes ( mais da metade das vezes) 3) Quando você tentou penetração com que freqüência você conseguiu?
4-muitas vezes ( mais da metade das vezes) 4) Durante a penetração com que freqüência você foi capaz de manter
sua ereção até o fim?
4-muitas vezes ( mais da metade das vezes) 5) Durante a penetração qual foi à dificuldade em manter sua ereção até o
6) Quantas vezes você tentou penetração?
7) Quando você tentou penetração com que freqüência foi satisfatória
para você?
8) Ao penetrar o quanto isto te foi agradável?
9) Quando você teve estímulo sexual ou penetração com que freqüência
você ejaculou?
10) Quando você teve estímulo sexual ou penetração com que freqüência
você teve sensação de orgasmo ou clímax?
11) Com que freqüência você teve desejo sexual?
12) Como você classificou o seu desejo sexual?
13) Qual foi a sua satisfação sexual com a sua vida sexual?
14) Qual foi a sua satisfação com seu relacionamento sexual com sua
parceira?
15) Como você classificou a sua confiança em obter e manter uma
ereção?
Interpretação clínica das respostas do IIEF - 5
Pontuação Interpretação da disfunção 8 REFERÊNCIAS
8. Referências Bibliográficas
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Atribuindo-lhe diversos efeitos, como: aumentar o fluxo sangüíneo aos órgãos, estimular a resposta imunológica, melhorar a memória e ter propriedades afrodisíacas. Demonstrou-se que o GVC provoca um aumento do oxido nítrico, induzindo o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso de coelhos, por ativação do sistema L-arginina/óxido nítrico. O tratamento com GVC potencializa a libido e a performance sexual nos ratos, por aumento do óxido nítrico no músculo liso do corpo cavernoso e também por ter ação no sistema nervoso central, onde diretamente provoca inibição da secreção de prolactina, aumentando assim a libido dos ratos. Deste modo vislumbrou-se o potencial uso, de tal raiz, no tratamento O objetivo do estudo foi avaliar o benefício do GVC na disfunção erétil humana, pela análise da variação do índice internacional de função erétil, nas questões referentes ao domínio da disfunção erétil (perguntas:1, 2, 3, 4, 5 e 15 O grupo de 60 pacientes, foi dividido em dois grupos: o grupo G, com 30 pacientes, recebeu 3 g/dia de GVC, a idade variou de 26 a 70 anos (média de 52,6 anos); no grupo placebo, com 30 pacientes, a idade variou de 34 a 67 anos (média de 54,3 anos). A duração do estudo foi de 12 semanas e o sistema utilizado foi o duplo-cego randomizado, com visitas a cada 4 semanas. O tempo de história de disfunção erétil, variou de 6 a 288 meses no grupo G (média de 42,3 meses) e no grupo P de 6 a 288 meses (média de 46,2 A graduação do domínio da função erétil do IIEF-5, variou de 13 a 23 pontos no grupo G (média de 16,4 pontos), e no grupo P a graduação variou de Verificamos que, nas perguntas do IIEF-5, o grupo tratado com GVC, apresentou um aumento estatisticamente significativo (p<0,05), na pontuação da função erétil, quando comparado ao grupo placebo. Assim concluímos que, o GVC se mostrou eficaz no tratamento dos pacientes portadores de disfunção erétil de graus leve e moderada a leve, segundo os parâmetros estudados pelo Índice Internacional de Função Erétil. ABSTRACT
Ginseng has been an essential herbal in traditional Chinese medicine for many years. There is considerable literature describing the pharm acognosy of ginseng, including effects on the central nervous system, immune function, cardiovascular system, and improve the aphrodisiac memory. The ginseng was displayed that cause a rise of nitric oxide, inducing the smooth muscle of penile corpus cavernosum from active with N-nitro-L-arginine The treatment with Korean Red Ginseng (KRD) magnify the libido and the sexual performance in rats, with oxide nitric increase in smooth muscle of corpus cavernosum, also with action on central nervous system in which attract prolactine secretion inhibition , increasing the rats libido. Therefore was suggested the potential use, this root on treatment of The objective of this study was valued the KRD benefit on human erectile dysfunction, for variation analyses of International Index of Erectile Function on concerning questions of erectile dysfunction dominion ( questions: 1,2,3,4,5 e The group of 60 patients, was separated in two groups: the Ginseng group with 30 patients, received 1g, three times daily, the variation of age was between 26 and 70 years old (mean - 52.6 years); in Placebo group, with 30 patients, the age was between 34 and 67 years old (mean – 54.3 years old ). The duration of study was of 12 weeks and the used system was the double blind randomized, with visits in each 4 weeks. The history time of erectile dysfunc tion, varied from 6 to 288 months in G groups (mean - 42.3 months) and P group from 6 to 288 months (mean - 46.2). The graduation of graduation of dysfunction erectile domain of International Index of Erectile Disfunction-5 varied from 13 to 23 scores in G group (mean - 16.4 scores), and P group the varied graduation was from 13 to Was verified on question of erectile disfunction-5, a displayed a statically significant increase (p< 0.05), when compared with Placebo group. Therefore we concluded that GVC showed to be effective on treatment on patients with erectile dysfunction erectile from light and moderate to light level, as soon as the studies parameters of the International Index of Erectile TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMAÇÃO

TITULO DE PESQUISA; “Estudo Experimental do Ginseng Vermelho Coreano
Trabalho aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São
Paulo/UNIFESP, no.365/00
Você acabou de se submeter aos exames físicos e subsidiários confirmando o diagnóstico de impotência sexual, ou seja dificuldade para O objetivo do presente estudo é selecionar e acompanhar pacientes com os sintomas de impotência sexual com o uso de Ginseng Vermelho para
Na nossa pesquisa, no total de 60 pacientes, 30 pacientes receberão Ginseng Vermelho , na dosagem de 3g por dia em forma de cásula durante
12 semanas e o restante 30 pacientes receberão placebo (não tem efeito como medicamento). Comparando os dois grupos verificaremos se o Ginseng
Vermelho pode ser utilizado para o tratamento dos pacientes com a impotência
sexual. O retorno ambulatorial será a cada 4 semanas e nestes retornos serão pesquisadas sobre os sintomas de impotência. Os únicos exames laboratoriais realizados serão os exames de sangue (testosterona, glicemia de jejum, prolactina, colesterol e triglicérides). Como o Ginseng Vermelho é um produto natural, extraído da raiz do
ginseng e não foram relatados efeitos colaterais com o uso desta substância. Contudo, se houver alguma alteração no organismo suspenderemos Os pacientes serão esclarecidos de todas e quaisquer dúvidas no decorrer do tratamento; além disso, poderão desistir do tratament o a qualquer momento, se assim o desejarem, sem justificativa prévia. Todas as informações e dados das pacientes serão mantidos sob sigilo, e utilizados unicamente para fins científicos, podendo assim, serem publicados em revistas médicas, apresentados em congresso ou ainda em reuniões Os pacientes serão informados sobre mudanças e complicações no decorrer do tratamento, mesmo que estas informações possam interferir na vontade dos mesmos em continuar o estudo. Se houver qualquer tipo de agravo à saúde causado pela pesquisa, a Instituição se encarregará de promover o atendimento necessário de todas as envolvidas. Caso haja gastos adicionais para a pesquisa, as pacientes estarão TERMO DE CONSENTIMENT O LIVRE E ESCLARECIDO
Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo “Estudo Experimental de Ginseng Vermelho Coreano em Disfunção Erétil Humana” . Eu discuti com o Dr. Enrico F. M. de Andrade, sobre a minha decisão em participar nesse estudo. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro também que minha participação é isenta de despesas e que tenho garantia do acesso a tratamento hospitalar quando necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter adquirido, ou no meu atendimento neste Serviço. ------------------------------------------------ Assinatura do paciente/representante Data / / ------------------------------------------------- Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo. ------------------------------------------------------------------------- BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Rother ET, Braga MER. Como elaborar sua tese: Estrutura e referências.1ª ed. São Paulo: Copyright; 2001.

Source: http://www.uronline.unifesp.br/teses/enrico.pdf